Vybrané články

01/2022 Prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D.; MUDr. Michal Kýr, Ph.D.; PharmDr. Šárka Kozáková, MBA; prof. MUDr. Dalibor Valík, Ph.D., DABCC
Koncept personalizované medicíny je jedním z hlavních léčebných směrů v pediatrické onkologii posledních přibližně 15 let. Potřeba individualizace léčby či její personalizace vyplynula z klinických zkušeností a léčebných výsledků dosažených na bázi léčby čistě podle klinických protokolů, které - jakkoli přinesly do klinické medicíny potřebný prvek standardizace - často nebyly schopny zohlednit faktor jedince. Mezi faktory jedince patří z těch základních věk, komorbidity, souběžná terapie a vývoj těchto aspektů v průběhu onemocnění. V dalším textu se zaměříme na stručný rozbor aspektů vlastního onemocnění, aspektů celkového kontextu organismu hostitele, tj. pacienta, kterého léčíme, a dále aspektů léčiv, resp. léčebné strategie, jíž pacienta léčíme.

01/2022 MUDr. Magdalena Halámka, Ph.D.
Kolorektální karcinom patří v České republice k nejčastějším nádorům. I přes zavedený screening tohoto onemocnění je až 20 % pacientů diagnostikováno v metastazujícím stadiu IV. Současné léčebné možnosti nedovolují kurativní přístup u těchto pacientů, nicméně komplexní onkologická léčba zahrnující chemoterapii, cílenou léčbu, operační výkony a radioterapii jim nabízí několikaleté přežití při dobré kvalitě života.

01/2022 MUDr. Marián Liberko; doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA
Možnosti léčby hepatocelulárního karcinomu se po dlouhém období stagnace od zavedení sorafenibu zejména v posledních letech výrazně rozšiřují. V současnosti máme k dispozici tři možnosti volby v první linii léčby (sorafenib, lenvatinib a atezolizumab + bevacizumab) a tři možnosti volby v druhé linii léčby (regorafenib, cabozantinib a ramucirumab). Výrazně do léčby pacientů s hepatocelulárním karcinomem promlouvá imunoterapie. Tento článek má za cíl podat přehled současných možností léčby tohoto onemocnění se zaměřením na léčbu pokročilých stadií.

01/2022 Doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.
Neoadjuvantní chemoradioterapie následovaná chirurgickou resekcí představuje zlatý standard léčby nádorů jícnu a gastroezofageální junkce. Postavení neoadjuvantní chemoradioterapie je definováno několika studiemi a její indikace je poměrně jasná, kdežto vlastní indikace chirurgického výkonu, ačkoli v České republice obvyklá, je mnohem méně jednoznačná. Benefit adjuvantní chemoterapie byl prokázán v několika retrospektivních hodnoceních a v současné době máme i data prokazující benefit imunoterapie ve formě checkpoint inhibitorů po komplexní léčbě nádorů jícnu a gastroezofageální junkce u pacientů, kteří nedosáhli kompletní remise po neoadjuvantní chemoradioterapii, a to na základě klinické studie CheckMate 577. Nivolumab získal registraci v této indikaci, nicméně úhrada z veřejného zdravotního pojištění v tuto chvíli chybí.

01/2022 MUDr. Eva Kindlová
V posledních letech dochází k významnému rozvoji léčebných modalit v terapii karcinomu prostaty. Nové léky ze skupiny přípravků cílených na androgenní receptor (androgen receptor targeted agents, ARTA) mají zásadní přínos pro celkové přežití a rovněž umožňují zlepšit či udržet kvalitu života pacienta. Postupně jsou zařazovány do léčebných schémat - nejprve u metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty, později v léčbě metastazujícího hormonálně senzitivního karcinomu a nejnověji u karcinomů nemetastazujících kastračně rezistentních. V následujícím textu se budeme věnovat jejich úloze zejména u metastazujícího hormonálně senzitivního karcinomu prostaty.
 

01/2022 MUDr. Igor Richter, Ph.D.; doc. MUDr. Josef Dvořák, Ph.D.; MUDr. Jiří Bartoš, MBA
V léčbě metastazujícího karcinomu ledviny došlo v posledních letech k významnému rozšíření léčebných možností. Aktuálním letitým standardem je podání tyrosinkinázových inhibitorů, novějším postupem je podání imunoterapie zaměřené na kontrolní body imunitní reakce. V poslední době se ukazuje, že významnější vliv by mohla mít kombinovaná léčba. Jednou z možností je i kombinace tyrosinkinázového inhibitoru axitinibu s monoklonální protilátkou avelumabem. Tato protilátka inhibuje kontrolní body imunitní reakce a výsledkem je aktivace imunitního systému. Přehledový článek se zabývá aktuálním postavením této kombinace v léčbě první linie metastazujícího karcinomu ledviny.

01/2022 MUDr. Klaudia Regináčová; doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D.
Karcinom ovaria patří dlouhodobě mezi onemocnění s nejistou prognózou a vysokou mortalitou. S postupujícími poznatky se ukazuje význam inhibice poly(ADP-ribóza) polymerázy (poly[ADP-ribose] polymerase, PARP) v terapii onemocnění. Studie SOLO1 u nově diagnostikovaného pokročilého karcinomu ovaria prokázala benefit olaparibu jako udržovací léčby ve výrazném zlepšení přežití bez nemoci při dobré kvalitě života pacientek.

01/2022 MUDr. Monika Náležinská; MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.
Inhibitory poly(adenosindifosfát-ribóza) polymerázy (PARP) vstupují jako cílená terapeutika do armamentaria epiteliálního ovariálního karcinomu. V rámci klinických studií byl potvrzen účinek udržovací terapie na prodloužení intervalu po léčbě chemoterapií do další progrese, s nutností zahájit další linii paliativní chemoterapie. Finální analýza dat ze studií a studie z reálné praxe potvrdily bezpečnost dlouhodobého užívání niraparibu v udržovací léčbě. Hematologické a nehematologické nežádoucí účinky se minimalizují, pokud je dodržena individualizace dávkování při zahájení terapie. Ani cílené léčbě se nevyhýbá možnost vzniku různých mechanismů rezistence. V rámci skupiny inhibitorů PARP souvisí rezistence zejména s obnovením správné funkce homologní rekombinace. Účinnou cestou v překonání rezistence k inhibitorům PARP je užití kombinované terapie.

01/2022 MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D.
Prognóza nemocných s neresekovatelným či metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) se významně zlepšila zavedením nových anti-HER2 přípravků. Současným léčebným standardem je kombinace taxanů s pertuzumabem a trastuzumabem v první linii s následnou terapií trastuzumab emtansinem v druhé anti-HER2 linii. Možnosti léčby pokročilého HER2 pozitivního karcinomu prsu se stále rozvíjejí, k dispozici jsou další anti-HER2 přípravky, jako např. trastuzumab deruxtecan (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki [DS-8201a]). Trastuzumab deruxtecan prokázal velmi slibné výsledky v klinických studiích DESTINY-Breast01 a DESTINY-Breast03. Cílem sdělení je prezentace výsledků klinických studií s trastuzumab deruxtecanem s návrhem algoritmu managementu léčby nemocných s HER2 pozitivním pokročilým karcinomem prsu podle nejaktuálnějších mezinárodních doporučení.

01/2022 MUDr. Miloš Holánek, Ph.D.
Karcinom prsu s pozitivitou receptoru pro lidský epidermální růstový faktor 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) je agresivním onemocněním, u kterého je k dosažení optimálních léčebných výsledků třeba využít všech dostupných modalit moderní onkologické léčby. Díky kombinaci chemoterapie a cílené anti-HER2 terapie, která je dlouhodobým léčebným standardem, bylo dosaženo výrazného zlepšení léčebných výsledků. Léčba HER2 pozitivního karcinomu prsu bez vzdáleného postižení je podávána s kurativním cílem. Značná část pacientek s HER2 pozitivním karcinomem je léčena neoadjuvantní terapií s následným provedením operačního výkonu. Dlouhodobým standardem po provedení operace bylo pokračování v adjuvantní anti-HER2 terapii bez ohledu na účinek neoadjuvantní léčby. V současné době je novým standardem v léčbě HER2 pozitivních pacientek s reziduálním postižením po neoadjuvantní terapii léčba pomocí trastuzumabu emtansinu (T-DM1), což je spojeno s výrazným zlepšením prognózy této podskupiny pacientek.

01/2022 Doc. MUDr David Vrána, Ph.D.
Paliativní léčba hormonálně dependentního karcinomu prsu s negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) zaznamenala konečně v posledních několika letech větší posun, když se do běžné klinické praxe dostaly inhibitory cyklin dependentní kinázy 4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6) a současně prokázal svoji účinnost a bezpečnost inhibitor onkogenu pro izoformu alfa (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha, PIK3CA) alpelisib. Alpelisib je inhibitor kinázy PIK3CA, která v případě přítomnosti aktivační mutace „gain-of-function“ zásadně ovlivňuje karcinogenezi karcinomu prsu. Tento enzym je mutovaný u přibližně 40 % pacientek s karcinomem prsu. S ohledem na skutečnost, že CDK4/6 inhibitory se etablovaly v léčebných standardech lokálně pokročilého či metastazujícího karcinomu prsu první linie, a vzhledem k výsledkům studie BYLieve byl alpelisib registrován a je v tuto chvíli doporučen jako druhá linie paliativní léčby v případě přítomnosti mutace PIK3CA po selhání kombinace inhibitoru aromatázy s CDK4/6 inhibitorem.

01/2022 MUDr. Marie Drösslerová
Ani radikální chirurgická léčba časného stadia nemalobuněčného plicního karcinomu (non-small cell lung cancer, NSCLC) nedává jistotu vyléčení. Adjuvantní chemoterapie zlepšuje absolutní pětileté přežití pouze o cca 5 %. Řadu let nedošlo v adjuvanci k zásadní inovaci. Studie ADAURA přináší průlom. Došlo dokonce k jejímu předčasnému odslepení. Důvodem jsou impozantní výsledky osimertinibu v adjuvantním podání u pacientů s NSCLC s mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR), stadia IB-IIIA. A právě přelomové studii ADAURA je článek níže věnován.

01/2022 MUDr. Ondřej Bílek
Imunoterapie checkpoint inhibitory prokázala pozoruhodný přínos v léčbě řady onkologických diagnóz včetně karcinomu plic. Standardně je indikována léčba inhibitory receptoru programované buněčné smrti 1 / ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death protein 1 / programmed cell death-ligand 1, PD-1/PD-LI) v monoterapii, jako kombinovaná imunoterapie s inhibitory cytotoxického antigenu 4 asociovaného s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4) nebo v kombinaci s jinými léčebnými modalitami, např. chemoterapií či radioterapií. Tento článek si klade za cíl představit aktuální možnosti léčby karcinomu plic durvalumabem - pětiletá data studie PACIFIC a tříletá data studie CASPIAN.

01/2022 MUDr. Jaromír Roubec, Ph.D.
V přehledu autor uvádí známé i nové informace o expresi genu ROS1 způsobující nádorovou proliferaci. Tento léčebný cíl může být příznivě ovlivněn tyrosinkinázovým inhibitorem entrectinibem. Tato preferovaná léčba je nyní novou možností pro pacienty s genovou aberací ROS1.

01/2022 Doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.
Léčba pacientů s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic bez přítomnosti specifických mutací má stále paliativní charakter. Nově se do terapie v první linii etablovala imunoterapie, která získala úhradu z veřejného zdravotního pojištění, a to již u všech podskupin pacientů bez ohledu na expresi ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1). Pembrolizumab v monoterapii je možné použít pro léčbu v první linii u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 %, v případě skupiny pacientů s expresí PD-L1 1-49 % máme možnost podat jednak kombinaci pembrolizumabu s chemoterapií (druh chemoterapie zohledňuje histologii) a nově také kombinaci chemoterapie s ipilimumabem a nivolumabem. V případě skupiny pacientů s expresí PD-L1 <1 % je jedinou možností imunoterapie, která má registraci a současně úhradu z veřejného zdravotního pojištění, a sice kombinace chemoterapie s ipilimumabem a nivolumabem. Pembrolizumab přes prokázanou účinnost i v populaci PD-L1 negativních pacientů úhradu stanovenou nemá. Navzdory několika negativním klinickým studiím, jako například CheckMate 026 nebo IMpower131, se imunoterapie jednoznačně zařadila do první linie paliativní léčby u všech skupin pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem, kteří splňují podmínky úhrady a měla by být indikována, co nejdříve je to možné.

06/2021 MUDr. Libor Červinek, Ph.D.
Myelodysplastický syndrom (MDS) představuje klonální poruchu krvetvorby. Léčebnou strategii volíme podle rizika onemocnění na základě revidovaného Mezinárodního prognostického systému (revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R). Pro pacienty s nižším rizikem je doporučena podpůrná, stimulační nebo imunomodulační terapie. Jako velmi nadějný lék pro pacienty s myelodysplastickým syndromem nízkého rizika a s transfuzní dependencí se jeví luspatercept. Přípravek byl s úspěchem zkoumán v rámci randomizovaných multicentrických klinických studií. Připojená kazuistika ilustruje léčebný potenciál luspaterceptu.

06/2021 MUDr. Jan Válka, Ph.D.; MUDr. Monika Krutská; MUDr. Markéta Sobotková; MUDr. Petr Soukup, MHA
Tento článek popisuje dvouleté zkušenosti s používáním přípravku midostaurin na našem pracovišti - v Ústavu hematologie a krevní transfuze (ÚHKT) v Praze. Po teoretickém úvodu a literárně publikovaných klinických zkušenostech je dále prostor věnován managementu léčby midostaurinem, klinickým zkušenostem, které vzešly z našeho souboru pacientů, krátkému zhodnocení dostupných výsledků a závěrem jsou popsány kazuistické případy. Midostaurin je cytostatikum ze skupiny inhibitorů FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3), který se v podobě tablet používá v kombinaci se standardní chemoterapií k léčbě nově diagnostikovaných akutních myeloidních leukemií s FLT3/ITD/TKD mutací. V současnosti se stále jedná o jediný přípravek z této skupiny, který má v České republice schválenou úhradu pro použití v 1-2 cyklech indukční léčby a ve 3-4 cyklech léčby konsolidační. Celkem jsme za dva roky midostaurin podali 18 pacientům v 37 cyklech. Dosažení kompletní remise, míra celkového přežití a přežití bez choroby se blíží údajům vycházejícím ze studie RATIFY. Při dodržování doporučení k léčbě midostaurinem je tento přípravek pacienty dobře tolerován. V kombinaci se standardní indukční a konsolidační léčbou nedochází v rámci našeho souboru k výraznému zvýšení rizika infekčních komplikací či jiných projevů toxicity nad obvyklý rámec léčby pacientů bez podávání midostaurinu.

06/2021 Doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph.D.
Difuzní velkobuněčný B lymfom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) tvoří v České republice přibližně 40 % všech nově diagnostikovaných systémových nehodgkinských lymfomů a je považován za vyléčitelné onemocnění kombinací imunochemoterapie RCHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison). Na druhu stranu přibližně 40 % pacientů má relabující onemocnění se špatnou prognózou. Recentní genetické studie ukázaly pomocí sekvenování nové generace, že morfologicky poměrně uniformní jednotka DLBCL je tvořena až sedmi genetickými skupinami s odlišným biologickým chováním a odpovědí na RCHOP. Tyto genetické skupiny jsou více či méně zastoupeny v dříve definovaných kategoriích ABC-DLBCL (ABC - aktivované B lymfocyty) nebo GCB-DLBCL (GCB - B lymfocyty germinálního centra). Klinický průběh a citlivost k imunochemoterapii je dána alterací různých signálních drah B lymfocytů, které korelují s konkrétním genetickým subtypem. Tyto odlišné alterace jsou však u jednotlivých typů potenciálně využitelné k cílené léčbě.

06/2021 MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA
Mikrosatelitní nestabilita (microsatellite instability, MSI) je fenotypický znak kolorektálních karcinomů (colorectal carcinoma, CRCA) vznikajících na podkladě Lynchova syndromu a fenotypický znak cca 10-15 % sporadických CRCA. Genetický podklad spočívá v mutaci genů kódujících opravy DNA typu „mismatch repair", porucha se také označuje dMMR (deficient mismatch repair). Prognostický význam dMMR je nejistý, často ale dMMR souvisí s mutací BRAF, což pak je faktor jednoznačně prognosticky negativní. Biologické vlastnosti dMMR/MSI-high CRCA zahrnují výrazný lymfocytární infiltrát, dominantní peritoneální šíření, ale nízký metastatický potenciál, špatnou diferenciaci a negativní prediktivní význam pro chemoterapii fluorovanými pyrimidiny. Rostoucí využití biomarkerů umožňuje typizovat CRCA do čtyř základních typů - konsenzuální molekulární subtypy (consensus molecular subtypes, CMS), z nichž první „CMS1 - imunitní" zahrnuje právě dMMR a v mikroskopickém obraze je typický lymfocytárním infiltrátem. Právě u CMS1 lze predikovat dobrou odpověď na imunoterapii protilátkami proti receptoru programované buněčné smrti 1 (programmed cell death 1, PD-1), ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death-ligand 1, PD-L1), cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4). Inhibitory PD-1, nivolumab a pembrolizumab, již získaly u dMMR CRCA oprávnění k použití. Studie CheckMate 142 je koncipována s cílem určit účinnost nivolumabu samotného nebo v kombinaci s dalšími přípravky u pokročilého CRCA, zejména dMMR CRCA, ale také u dalších typů. Uspořádání studie je poměrně složité, experimentální léčba se stratifikuje do šesti separátních kohort, každá má oddělená výběrová kritéria. Společné kritérium je pokročilé onemocnění metastazující nebo relabující bez možnosti řešení chirurgickým výkonem. Ve všech kohortách je také společný primární sledovaný parametr, a to hodnocení léčebné odpovědi včetně doby trvání odpovědi. Ukončení studie s plánovaným počtem 340 probandů je připravováno na rok 2022, nicméně již byly publikovány některé výsledky:
nivolumab v monoterapii u 74 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) u 63 %, kompletní regrese (complete regression, CR) u 2,7 %, parciální regrese (partial regression, PR) u 29,7 % pacientů. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 je ojedinělá, pod 2 %;
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 119 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje DCR u 80 %, CR u 3,4 %, PR u 51,3 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 ojedinělá, do 2 %;
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 45 nemocných s dMMR CRCA jako terapie první řady (bez předchozí chemoterapie) dosahuje DCR u 84 %, CR u 7 %, PR u 53 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je hodnocena jako dobrá, toxicita stupně 3-4 se vyskytuje ve 20 %.
 
Ve všech třech referovaných kohortách je účinek léčby nezávislý na expresi PD-L1, mutaci BRAF a KRAS a okolnosti Lynchova syndromu. Takto prezentovaná účinnost imunoterapie je evidentně lepší než účinnost dosud standardní léčby, chemoterapie v kombinaci s blokátory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) nebo blokátory angiogeneze. Odpověď je dlouhodobá při únosné toleranci. Výsledky studie CheckMate 142 mohou být podkladem pro změnu standardu. Naproti tomu zůstává řada otázek, které částečně ještě může zodpovědět pokračování studie. Není stále jasné, jaký benefit přináší kombinovaná imunoterapie oproti monoterapii, zejména z aspektu určité „nekonečnosti" terapie. Hlavní otázka ale je, jaký benefit může přinést imunoterapie u dalších typů CRCA, mimo CMS1, resp. mimo dMMR. Dosud dosažené výsledky studie CheckMate 142 jsou sice excelentní a pravděpodobně změní standardní postupy, ale vztahují se pouze na minoritní skupinu nemocných, byť s horší prognózou.

06/2021 MUDr. Tomáš Blažek; MUDr. Jana Jackaninová; doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA
Nádory hlavy a krku jsou heterogenní skupinou nádorů s odlišnou prognózou a odpovědí na onkologickou léčbu v závislosti na histologickém typu nádoru, lokalizaci a stadiu. Zvláštní pozornost je věnována problematice léčby metastazujících nádorů a nádorů lokálně relabujících, neresekabilních, u kterých jsou vyčerpány možnosti lokální léčby. Hlavní léčebnou modalitou u těchto pacientů je systémová terapie. V minulosti byly léčebné možnosti omezené na indikaci paliativní systémové chemoterapie, jejíž účinnost nedosahovala uspokojivých výsledků ve smyslu zlepšení přežívání pacientů. Navíc byla zatížena poměrně širokým spektrem nežádoucích účinků. V posledních deseti letech však systémová terapie nádorů hlavy a krku zaznamenává poměrně zásadní změny a pokroky, které vedou ke zlepšení onkologických výsledků léčby a v některých případech i snížení toxicity, resp. nežádoucích účinků spojených s léčbou. Terapie cílená na signální molekuly a povrchové receptory lokalizované na buňkách nádoru a imunitního systému pacienta nabízí nové perspektivy nejen z pohledu zlepšení celkového přežití, ale především kvality života během léčby. Záměrem tohoto souhrnného článku je poskytnout přehled současných možností paliativní systémové terapie skupiny nádorů v oblasti hlavy a krku.