Úvodník 06/2024
06/2024
Speciál hematoonkologie aneb nový vítr do plachet vedoucí lodi onkologické regaty
Vážení a milí čtenáři, příznivci časopisu Onkologická revue,
do rukou se Vám dostává zbrusu nové číslo, věnované hematoonkologické problematice. Téměř poetický titulek úvodníku nereflektuje jen skutečnost, že se příspěvky týkají nových perspektivních léků či léčebných strategií a technologií, ale odráží i fakt, že články pocházejí z pera dominantně mladých autorů a postupně se etablujících odborníků. Jejich přibývající zkušenost je tak kombinována se zvídavostí, energií a elánem, tedy atributy poplatnými dynamice hematoonkologie jako progresivně se rozvíjejícího oboru, mnohdy určujícího směr i dalším podoblastem onkologie v širším slova smyslu. Vzorovým příkladem popsaného je chronická myeloidní leukemie (CML), která se stala prototypem úspěšně zvládnutého nádorového onemocnění díky vysoce účinné cílené terapii inhibitory tyrosinkináz (TKI). První z řady perorálně podávaných TKI, imatinib, se stal před téměř 25 lety vůbec prvním cíleným a současně historicky nejrychleji schváleným protinádorovým lékem napříč celou onkologií. Postupem času přibyly ještě účinnější přípravky 2. a 3. generace, které s sebou ale přinesly i riziko výskytu závažných projevů toxicity, a i přes vysokou účinnost nedokázaly kompletně zajistit management v situacích, kdy sice vzácně, ale přece terapie selhává. Nejnovější přírůstek do rodiny TKI, asciminib, který se od tradičních TKI odlišuje mechanismem účinku ve smyslu alosterické inhibice BCR::ABL1 a absence působení na tzv. „off-target“ kinázy, se z dosavadních výsledků klinických studií a zkušeností z každodenní praxe jeví být velmi slibným co do kombinace účinnosti a také bezpečnosti, tedy klíčových vlastností léčby užívané v dlouhodobém horizontu. V našich podmínkách je dostupný pro pacienty v chronické fázi CML, u nichž selhala nebo nebyla tolerována předchozí léčba alespoň dvěma TKI. I přes nutnost žádat příslušnou zdravotní pojišťovnu o schválení jeho úhrady se lék v České republice rychle rozšiřuje a přibývají cenné zkušenosti s jeho podáváním, a to i u velmi mladých pacientů, jak dokumentují tři popsané případy z našeho brněnského pracoviště. A protože součástí tohoto vydání je i krásný medailonek prof. MUDr. Romana Hájka, CSc., nemohu nevzpomenout svá mladá léta a profesní začátky, které byly s Romanem spojeny. Vzhledem k jeho expertíze a věhlasu v oblasti mnohočetného myelomu možná některé čtenáře překvapí, že předmětem našeho společného zájmu byla právě CML a že publikace výsledků našeho projektu byla pro mě vůbec prvním zahraničním článkem, na kterém jsem se autorsky podílela.
Podobně jako je tomu u CML, tak i v oblasti léčby pacientů s jiným typem chronické leukemie, a sice v dospělosti v západních zemích vůbec nejčastější chronickou lymfatickou leukemií (CLL) znamenalo zavedení cílené terapie, v tomto případě inhibitory Brutonovy kinázy (BTKi), zásadní průlom spojený s významným prodloužením přežití pacientů. Ve srovnání s tradiční chemoimunoterapií je cílená tabletová léčba BTKi, reprezentovaná přípravky ibrutinibem, akalabrutinibem a zanubrutinibem, spojena nejen s lepší účinností, ale je i lépe tolerována. Výsledky dostupných klinických studií s BTKi, specifikace jejich úhrady v našich podmínkách, ale také mechanismy, jakými se mohou leukemické buňky bránit jejich vlivu, či nejčastější
a nejzávažnější projevy intolerance jsou detailně probrány ve čtivém přehledovém článku z pera brněnských autorů.
V rámci popsaných změn v léčebném paradigmatu především u CML, ale také u CLL se u těchto nemocí nyní setkáme jen velmi zřídka s indikací k alogenní transplantaci kostní dřeně (allogeneic stem cell transplantation, aloSCT). Například u akutní myeloidní leukemie ale zůstává aloSCT klíčovou léčebnou metodou, nikoliv však nezatíženou riziky a komplikacemi. Jednou z nejčastějších a potenciálně nejzávažnějších komplikací je nemoc štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GvHD), vyskytující se v akutní i chronické formě. Léčebné ovlivnění obou forem může být svízelné, i s ohledem na první volbu představovanou kortikosteroidní terapií, samo o sobě zatížené řadou nežádoucích projevů a rizik. Jedním z prvních průlomů v léčbě obou forem GvHD, otevírajícím cestu cílenějším léčebným přístupům k této potransplantační komplikaci, bylo zavedení JAK2 inhibitoru ruxolitinibu v indikaci steroid-refrakterní GvHD. Ucelený a detailní přehled problematiky včetně vysvětlení patofyziologického mechanismu, revize výsledků zásadních studií a uvedení konkrétních doporučení pro klinickou praxi nabízí práce z plzeňského pracoviště.
V souvislosti s JAK2 inhibitory nelze nevzpomenout jejich zavedenou indikaci u pravé polycytemie (polycythemia vera, PV), které je věnován další z přehledových článků, tentokrát ale z hlediska terapie interferonem alfa. Tato více než tradiční terapie, která v indikaci PV přináší prokazatelný benefit ve smyslu dosažení nejenom hematologické, ale i molekulární odpovědi, však z konceptu inovací na poli hematoonkologie úplně nevybočuje, protože nová technologie v podobě pegylace, resp. spojení interferonu s polyethylenglykolem, umožnila méně časté, a tudíž více komfortní podání a redukci výskytu nežádoucích účinků. Není bez zajímavosti, že interferon alfa, který byl mimo jiné před 25 lety zlatým standardem konzervativní terapie pacientů s CML, má i přes desetiletí, po která je užíván, ne zcela objasněný mechanismus účinku, zahrnující blíže nespecifikované imunomodulační působení. A právě ovlivnění imunitního systému se stalo jedním z nejperspektivnějších a nejvíce fascinujících trendů posledních let, a to nejen v terapii hematologických malignit, ale v protinádorové terapii jako takové. Proto nepřekvapí, že se tématu věnuje hned několik článků tohoto vydání.
Naprosto průlomovými v této kategorii jsou moderní postupy tzv. buněčné imunoterapie, představované zejména terapií CAR-T lymfocyty, díky které se daří ovlivnit i dosud zcela refrakterní a neléčitelné případy hematologických nádorů. Článek z plzeňského pracoviště nejen přehledně zpracovává toto vysoce aktuální téma, ale neopomíjí ani aloSCT coby nejstarší a základní metodu buněčné imunoterapie, včetně postupů zaměřených na zvládání potransplantačních komplikací, jako např. podání mezenchymálních kmenových buněk v léčbě GvHD. Pozornost je věnována také dalším adoptivním buněčným transferům, jejichž proveditelnost a efektivita jsou předmětem dominantně preklinického výzkumu. Autor se zamýšlí i nad dalšími aspekty vývoje na poli buněčné imunoterapie, a to jak ve smyslu zvyšování její účinnosti a bezpečnosti, tak i zlepšení ekonomické dostupnosti.
Na bázi využití aktivace T buněčné imunity k eliminaci nádorových buněk funguje další diskutovaný lék, checkpoint inhibitor pembrolizumab, představený brněnskými autory v indikaci terapie pacientů s primárně refrakterním Hodgkinovým lymfomem. Účinná léčba je přiblížena formou kazuistik dvou pacientů, kdy byl pembrolizumab užitý u prvního z nich jak v léčbě refrakterního onemocnění, tak následně jako konsolidace po vysokodávkované terapii s podporou autologní transplantace krvetvorných buněk, či se díky jeho podání v kombinaci s chemoterapií podařilo do kompletní remise přivést pacientku, kde veškerá předchozí nejen konvenční léčba, ale i samotná imunoterapie selhaly. Použití protokolu pembro-GVD (pembrolizumab, gemcitabin, vinorelbin a pegylovaný doxorubicin) i v podmínkách nesnadného přístupu k němu z důvodu absence úhrady z veřejného zdravotního pojištění demonstruje další důležitý aspekt personalizované medicíny, a sice individualizaci přístupu a volby co nejlepší terapie i ve ztížených podmínkách.
Last but not least - přehledná práce pražských autorů představuje moderní léčebný přístup u nejčastějšího agresivního lymfomu v dospělosti, difuzního velkobuněčného B lymfomu v podobě konjugátů monoklonálních protilátek a cytotoxického léčiva, reprezentovaných polatuzumab vedotinem, lonkastuximab tesirinem, brentuximab vedotinem a zilovertamab vedotinem. Kromě detailní charakteristiky, výsledků klíčových studií a indikací jednotlivých přípravků autoři komentují terapii DLBCL v širším kontextu dalších léčebných modalit a jejich správného načasování.
Milí čtenáři, pevně věřím, že Vás příspěvky zaujmou a že kombinace přehledu inovativních léčebných postupů napříč hematologickými malignitami spolu s příběhy konkrétních pacientů z klinické praxe bude tou správnou motivací k rozšiřování odborných znalostí i k další práci vedoucí ke zlepšení péče o naše pacienty.
Doc. MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika, FN Brno a LF MU, Brno