Úvodník 05/2023

05/2023

Vážené čtenářky a vážení čtenáři,

karcinom plic (tj. zhoubný nádor průdušnice, průdušky a plíce) je jedním z nejčastějších nádorových onemocnění a zároveň jednou z nejčastějších příčin úmrtí v důsledku malignity. V ČR byl v roce 2018 karcinom plic nově diagnostikován u 6 459 osob, což odpovídá incidenci 60,8 na 100 000 osob. Trendy incidence se přitom výrazně liší u mužů a u žen – zatímco u mužů lze v průběhu sledovaného období pozorovat mírný pokles, u žen naopak dochází k významnému nárůstu. Prevalence karcinomu plic setrvale mírně stoupá (což dokumentuje mírné zlepšení přežití) a v roce 2018 dosáhla v ČR 12 322, což odpovídá počtu 116,0 případů na 100 000 osob. Mortalita karcinomu plic zůstává vysoká - v souvislosti s tímto onemocněním v ČR v roce 2018 zemřelo 5 275 osob, což odpovídá počtu 49,6 úmrtí na 100 000 osob. Nepříznivá prognóza karcinomu plic souvisí s přetrvávajícím pozdním záchytem tohoto onemocnění (v letech 2014-2018 bylo více než 70 % nově diagnostikovaných karcinomů plic zachyceno v klinickém stadiu III a IV), pouze asi 15 % pacientů s diagnostikovaným karcinomem plic přežívá více než 5 let. Nejčastějším typem karcinomu plic je nemalobuněčný karcinom, který tvoří až čtyři pětiny případů. Zbytek tvoří karcinomy malobuněčné. Nemalobuněčné karcinomy plic se vyznačují pomalejším růstem a pozdějším metastazováním,

I když počty úmrtí na nádory plic jsou stále vysoké, přežití i u pokročilých stadií se prodlužuje s příchodem nových léčebných modalit, o kterých informují články v tomto čísle. Mezi ně patří především imunoterapie, cílená (terčová) biologická léčba a nové postupy v radioterapii.

Využití nových léčebných modalit vychází z precizní diagnostiky. Vzhledem k možnostem léčby v současné době je základem pro volbu dalšího postupu správná a rychlá diagnostika. Prvním vyšetřením, které má být provedeno v rámci diagnostiky, je bronchoskopie. Díky moderním bronchologickým metodám máme možnost rychle a efektivně diagnostikovat pacienty ve všech stadiích karcinomu plic. Cílem všech bronchologů musí být v rámci diagnostiky karcinomu plic získat kvalitní histologický vzorek, ze kterého je možné určit nejen přesnou morfologickou diagnózu, ale provést mutační analýzu a vyšetření přítomnosti dalších prediktivních markerů, aby mohla být zvolena správná léčba. Bronchologické metody, kterými by mělo být vybaveno každé pracoviště, jež chce kvalitně diagnostikovat nádory plic, jsou následující: flexibilní bronchoskopie, transbronchiální biopsie za současné skiagrafické kontroly, radiální endobronchiální ultrasonografie (REBUS) nejlépe s možností využití skiaskopické kontroly (umožňuje získat materiál i z periferně uložených nádorů), endobronchiální ultrasonografie (EBUS) k zobrazení tkání přiléhajících k průdušnici a velkým bronchům (z daných lokalizací je možné za přímé ultrazvukové kontroly provádět punkční biopsie a následně vzorky vyšetřit pomocí cytologického vyšetření, nebo lépe cytobloku). V současné době by u pacientů s karcinomem plic, u kterých je plánována resekce a je nutné ověřit eventuální maligní postižení mediastinálních uzlin, měl být proveden právě metodou EBUS kompletní staging mediastinálních uzlin.

První sdělení od doc. MUDr. Milady Zemanové, Ph.D., et al. informuje o nových molekulách a indikacích v léčbě nádorů s řídicími mutacemi. U této skupiny pacientů molekulárně cílená léčba vede k významnému prodloužení celkového přežití. Terapeuticky cílených přípravků rychle přibývá a osimertinib je indikován i v adjuvantní léčbě. A právě všem novým přípravkům je věnováno toto sdělení.

Další sdělení MUDr. Jána Podhorce a kol. je věnováno imunoterapii v první linii metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic.

Imunoterapie checkpoint inhibitory prokázala pozoruhodný přínos v léčbě řady onkologických diagnóz včetně nemalobuněčného karcinomu plic.

Na základě dat z klinických studií se stala standardní součástí algoritmu léčby nemalobuněčného karcinomu plic. Standardně je indikována léčba inhibitory PD-1/PD-L1 v monoterapii, jako kombinovaná imunoterapie s inhibitory CTLA-4 nebo v kombinaci s jinými léčebnými modalitami (chemoterapií, antiangiogenní léčbou a radioterapií). Z klinického hlediska jsou nezbytné snahy o identifikaci a validaci prediktivních biomarkerů léčebné odpovědi. Imunoterapie přinesla nové spektrum nežádoucích účinků, které jsou imunitně podmíněné. Před zahájením této léčby je nutno nastudovat všechny nežádoucí účinky. Velmi důležité je i jejich včasné rozpoznání a zahájení léčby.

MUDr. Jaromír Roubec, Ph.D., v přehledovém článku uvádí data ze studie CHRYSALIS týkající se účinné látky amivantamab v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic s mutací genu pro EGFR, a to s inzercí v exonu 20. Na podkladě dosavadních prognostických faktorů jsou známa data o přežití z reálné praxe současné léčby. Primárním cílem ve studii byla celková četnost odpovědí, hodnocená nezávislou centrální revizní komisí. Ve studii jsou uvedeny výsledky hodnocení a účinnost u 89 pacientů, trvání léčebné odpovědi a protinádorová aktivita amivantamabu u všech studovaných subtypů mutací. Na podkladě výsledků studie CHRYSALIS byl amivantamab schválen Evropskou lékovou agenturou v prosinci 2021 k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s aktivační mutací, inzercí v exonu 20 EGFR, v monoterapii, po selhání léčby na bázi platiny.

S aktuálními možnostmi imunoterapie u karcinomu plic v ČR seznamuje článek MUDr. Gabriely Krákorové, Ph.D. Imunoterapie checkpoint inhibitory je v současnosti standardní součástí léčby metastazujícího karcinomu plic, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s chemoterapií. Imunoterapie jednoznačně patří do první linie léčby, kde přináší nejlepší výsledky. U nemalobuněčného karcinomu plic neskvamózní histologie musíme primárně vyloučit řídicí mutace – především EGFR a ALK, abychom mohli tuto léčbu indikovat. U nemalobuněčného plicního karcinomu obecně platí, že imunoterapie je tím účinnější, čím vyšší je exprese PD-L1. U nádorů s vysokou expresí PD-L1 (50 % a více) můžeme používat imunoterapii samotnou, v ostatních případech ji kombinujeme s chemoterapií. Další možností je adjuvantní podání imunoterapie po úspěšné konkomitantní chemoradioterapii. Kombinace chemoterapie a imunoterapie v první linii je standardem léčby i u malobuněčného karcinomu plic, nezávisle na expresi PD-L1.

Autorka v článku podrobně rozebírá možnosti použití (chemo) imunoterapie u nemocných s karcinomy plic v kontextu léčby v ČR hrazené ze zdravotního pojištění.

V další části tohoto čísla jsou kazuistiky, které dokumentují především úspěšnost, ale také úskalí současné léčby karcinomu plic.

S postavením osimertinibu napříč všemi liniemi léčby u nemocných s mutací EGFR nás seznamuje článek MUDr. Lenky Jakubíkové, Ph.D. Osimertinib je ireverzibilní perorální inhibitor tyrosinkinázy EGFR třetí generace, který selektivně inhibuje EGFR i EGFR T790M a prokázal účinnost u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří mají metastázy v centrálním nervovém systému. V článku jsou uvedeny aktuální výsledky studie ADAURA a shrnutí dosavadních indikací k léčbě osimertinibem s perspektivou pro další indikace. Článek je zakončen kazuistikou o velmi dobrém účinku osimertinibu ve čtvrté linii léčby.

Článek MUDr. Jana Špačka, Ph.D., seznamuje s účinností a toxicitou kombinované imunochemoterapie v léčbě pacientů s bronchogenním karcinomem s expresí PD-L1 <1 %. Kazuistika pojednává o přínosech a potenciálních rizicích imunoterapie cílené na kontrolní body imunitní reakce. Tato léčba dokáže zejména ve dvojkombinaci dosáhnout významné a trvalé léčebné odpovědi u poměrně vysokého procenta pacientů. Tyto terapeutické výsledky však nejsou bez nežádoucích účinků. Rizikovější stran vývoje toxicity a dávkově dependentní je použití molekuly cílící na receptor CTLA-4. Méně případů autoimunitních reakcí potom pozorujeme při použití anti-PD-1 monoklonálních protilátek, a ještě méně při užití anti-PD-Ll monoklonálních protilátek. Autor uvádí, že dle mnoha klinických studií autoimunitně podmíněné nežádoucí účinky imunoterapie jsou většinou spojeny i s léčebným účinkem. Kazuistika demonstruje výrazný efekt nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a dvěma cykly chemoterapie. Tato léčba poskytla významné zlepšení celkového přežití oproti samotné chemoterapii s relativně příznivým bezpečnostním profilem. Autor uvádí, že publikovaná data i kazuistika podporují výše uvedený režim jako možnost volby do první linie pro nemocné s nemalobuněčným karcinomem plic s expresí receptoru PD-L1 < 1 %.

Článek MUDr. Petry Zemanové a kol. se zabývá léčbou maligního pleurálního mezoteliomu. Popisuje případ 59letého pacienta, který je léčen imunoterapií pro inoperabilní recidivu maligního pleurálního mezoteliomu. V diskusi pak autoři shrnují výsledky klinických studií, které se zabývají využitím imunoterapie v léčbě této diagnózy.

MUDr. Daniel Krejčí seznamuje s výsledkem léčby u nemocného v horším výkonnostním stavu s ALK p ozitivním metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic. Špatný výkonnostní stav pacientů je jedním z negativních prognostických faktorů v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic; tito pacienti bývají většinou vylučováni z náboru do klinických studií, a proto dostupná data, která se jich týkají, jsou převážně retrospektivní a ,,real world“. Zmiňovaná kazuistika představuje jedince, který i přes vstupně velmi hraniční výkonnostní stav výrazně profituje z cílené terapie.

MUDr. Jana Krejčí a kol. ze dvou pracovišť nás seznamuje s léčbou pembrolizumabem u nemocné s nemalobuněčným karcinomem plic po absolvované fekální transplantaci. Autoři uvádějí, že s příchodem imunoterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic došlo k prodloužení života velké části nemocných. Pokud organismus nemocného reaguje na léčebné impulsy a podaří se probudit protinádorovou imunitu, je to úspěch. V praxi jsme ale svědkem situací, kdy se to přes veškerou snahu nedaří podle našich plánů a nemocný neprofituje z této léčby. Stále existuje mnoho otázek, proč tomu tak je.

Jednou z teorií, proč určitá skupina pacientů má z léčby prospěch, a jiná nikoli, je složení střevního mikrobiomu. Autoři kazuistikou dokládají léčebnou odpověď u nemocné s adenokarcinomem, která podstoupila fekální transplantaci.

Článek MUDr. Komancové a kolektivu nás seznamuje s výsledkem léčby entrectinibem a jeho toxicitou u ROS1 pozitivního pacienta s nemalobuněčným karcinomem plic. Autoři dokumentují, jak důležité je myslet i na nežádoucí účinky a nemocné bedlivě sledovat. Upozorňují na to, že entrectinib má výborná data léčebné odpovědi, ale někdy může být léčba vykoupena tou nejdražší daní. I přes velmi dobrou odpověď na léčbu pacient nakonec na nežádoucí účinky umírá.

MUDr. Zhuber s kolektivem nás seznamuje s léčbou pembrolizumabem u nemocných s osovými metastázami skeletu po stabilizaci páteře. Skeletální metastázy se v době diagnózy vyskytují až u 20 až 30 % pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic; v průběhu onemocnění se vyvinou až u 60 % těchto nemocných, až v polovině případů predilekčně postihují páteř. V popředí tzv. kostních příhod jsou obtížně zvládnutelné bolesti, patologické fraktury, míšní komprese, neurologické deficity, hyperkalcemie. Celkově jsou zdrojem výrazné morbidity, značně zhoršují kvalitu života pacientů a jsou indikátorem horší prognózy s mediánem přežití 6-7 měsíců od stanovení diagnózy. Autorka s kolektivem prezentuje dva pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic a osovými metastázami skeletu po operační stabilizaci. Systémově byl u obou zvolen pembrolizumab, a přestože si byly zpočátku oba případy podobné, každý se vyvíjel jinak. První pacient měl z této léčby prospěch. Stav druhého pacienta se nezlepšil a v krátké době zemřel. Autoři uvádějí, že na účinku léčby se podílí i psychický stav nemocného.

MUDr. Jana Krejčí a kol. se zamýšlí nad tím, kolik linií léčby lze podat nemocnému s nemalobuněčným plicním karcinomem. Autoři uvádějí, že léčba bronchogenního karcinomu se rok od roku obohacuje o nová léčiva, rozšiřuje se spektrum cílených léků na jednotlivé řídicí mutace, a tak i standardy léčby se dynamicky vyvíjejí. Prezentují kazuistiku, která demonstruje, že dnes je možné léčit sedmi, a i více liniemi léčby, pokud v době progrese je stav nemocného uspokojivý a dobrý je i jeho psychický stav.

V dalším článku nás MUDr. Jana Krejčí a kol. seznamují s léčbou nivolumabem, prvním imunoterapeutikem, které jsme měli v ČR k dispozici. Autoři uvádějí, že imunoterapie je dnes standardní součástí terapeutického algoritmu u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem. Jde o velký léčebný posun vpřed a naději na dlouhodobé přežití nemocných. Daní za tuto léčbu bývá neobvyklé spektrum toxicit. Jejich výskyt není tak častý, jako bývá u cytostatické léčby, ale mnohdy je obtížněji podchytitelný a toxicity mohou být i závažné s nutností hospitalizace a ukončením imunoterapie. Demonstrují průběh léčby nivolumabem, který byl podáván ve druhé linii léčby. Přestože léčbu doprovázely různé nežádoucí účinky, pacientka měla z léčby profit, a autoři se maximálně snažili nemocnou ponechat na této účinné a moderní terapii.

I přes výše uvedené pokroky v léčbě karcinomu plic mají největší naději na úplné vyléčení nemocní, u nichž je onemocnění diagnostikováno v nízkém stadiu, kdy lze operovat. Proto se domnívám, že k počtu úplně vyléčených přispěje program časného vyhledávání karcinomu plic v rizikových skupinách.

Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

Klinika nemocíplicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno