Úvodník 05/2022

05/2022

Vážené čtenářky, vážení čtenáři,

karcinom plic (tj. zhoubný nádor průdušnice, průdušky a plíce) je jedním z nejčastějších nádorových onemocnění a zároveň jednou z nejčastějších příčin úmrtí v důsledku malignity. V České republice byl v roce 2018 karcinom plic nově diagnostikován u 6 459 osob, což odpovídá incidenci 60,8 na 100 000 osob. Trendy incidence se přitom sledovaného období pozorovat mírný pokles, u žen naopak dochází k významnému nárůstu. Prevalence karcinomu plic setrvale mírně stoupá (což dokumentuje mírné zlepšení přežití) a v roce 2018 dosáhla v ČR 12 322, což odpovídá počtu 116,0 případů na 100 000 osob. Mortalita karcinomu plic zůstává vysoká v souvislosti s tímto onemocněním v ČR v roce 2018 zemřelo 5 275 osob, což odpovídá počtu 49,6 úmrtí na 100 000 osob. Nepříznivá prognóza karcinomu plic souvisí s přetrvávajícím pozdním záchytem tohoto onemocnění (v letech 2014-2018 bylo více než 70 % nově diagnostikovaných karcinomů plic zachyceno v klinickém stadiu III a IV) a pouze asi 15 % pacientů s diagnostikovaným karcinomem plic přežívá déle než pět let. Nejčastějším typem karcinomu plic je nemalobuněčný karcinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), který tvoří až čtyři pětiny případů. Zbytek tvoří karcinomy malobuněčné (small cell lung cancer, SCLC). Nemalobuněčné karcinomy plic se vyznačují pomalejším růstem a pozdějším metastazováním.

I když počty úmrtí na karcinom plic jsou stále vysoké, přežití se mírně prodlužuje s příchodem nových léčebných modalit, které vycházejí z precizní diagnostiky a z pokroku v léčbě díky novým léčebným postupům a kombinaci těchto postupů. Mezi léčebné modality, které se podílejí na zlepšení přežití, patří především imunoterapie, cílená (terčová) biologická léčba a nové postupy v radioterapii. Toto číslo je věnováno postavení bronchologie v precizní diagnostice karcinomu plic, pokrokům v léčbě tolik diskutovaného klinického stadia III, novinkám v léčbě malobuněčného karcinomu plic a neoadjuvantní a adjuvantní imunoterapii v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic.

V prvním článku Role bronchoskopie v diagnostice karcinomu plic doc. MUDr. Milan Sova, Ph.D., zdůrazňuje, že díky moderním bronchologickým metodám máme možnost rychle a efektivně diagnostikovat pacienty ve všech stadiích karcinomu plic. Cílem všech bronchologů musí být v rámci diagnostiky karcinomu plic získat kvalitní histologický vzorek, ze kterého je možné určit nejen přesnou morfologickou diagnózu, ale provést mutační analýzu a vyšetření přítomnosti dalších prediktivních markerů, aby mohla být zvolena správná léčba. V článku docent Sova uvádí jednotlivé bronchologické metody, kterými by mělo být vybaveno každé pracoviště, které chce kvalitně diagnostikovat nádory plic. Jedná se především o dostupnost následujících metod: flexibilní bronchoskopie, transbronchiální biopsie (TBB) za současné skiagrafické kontroly, radiální endobronchiální ultrasonografie skiaskopické kontroly (umožňuje získat materiál i z periferně uložených nádorů), endobronchiální ultrasonografie (EBUS) k zobrazení tkání přiléhajících k průdušnici a velkým bronchům (z daných lokalizací je možné za přímé ultrazvukové kontroly provádět punkční biopsie a následně vzorky vyšetřit pomocí cytologického vyšetření, nebo lépe cytobloku). V současné době by u pacientů s karcinomem plic, u kterých je plánována resekce a je nutné ověřit eventuální maligní postižení mediastinálních uzlin, měl být proveden právě metodou EBUS kompletní staging mediastinálních uzlin.

Doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D., v článku Pokroky v léčbě klinického stadia III nemalobuněčného karcinomu plic uvádí, že klinické stadium III bylo v období let 2014-2018 diagnostikováno u 20 % nemocných s pětiletým přežitím 13 % u léčených pacientů. Léčebný postup u NSCLC stadia III představuje široké spektrum různých kombinací známých léčebných modalit: operace, chemoterapie a radioterapie v různé sekvenci a načasování. Volba konkrétního postupu přitom nezávisí jen na aktuálním stavu pacienta, ale může se lišit v jednotlivých centrech podle lokálních standardů, vybavení, zdrojů a zkušeností. Podle posledního 8. vydání TNM klasifikace je stadium III rozděleno na substadia IIIA, IIIB a IIIC, která se liší prognosticky. Jen stadium IIIC je jednoznačně inoperabilní, u stadií IIIA a IIIB není zřejmé, kdy jde o operabilní a kdy o neresekabilní nádor. Docentka Zemanová zdůrazňuje, že toto rozlišení zajistí pouze přítomnost hrudního chirurga, jehož hlavním oborem je operativa plicních nádorů, a zkušeného radiodiagnostika při jednání multidisciplinárního týmu, jehož dalšími členy jsou klinický a radiační onkolog, pneumolog, patolog, popřípadě další specialisté. Nejzávažnějším negativním prognostickým ukazatelem je pozitivita stejnostranných mediastinálních uzlin, tedy N2 stadium, která signalizuje vyšší pravděpodobnost vzdálené diseminace, a tedy onkologickou inoperabilitu, a otázkou je přínos operace vůbec. Pokrok v léčbě klinického stadia III přinesla protinádorová imunoterapie s využitím checkpoint inhibitorů, která přinesla pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic ve stadiu III významné zlepšení léčebných výsledků. V případě přibližně 20-25 % operabilních případů vede neoadjuvantní chemoimunoterapie k několikanásobnému zvýšení četnosti velmi významných až kompletních patologických regresí nádoru v resekátu ve srovnání s chemoterapií samotnou. Bylo prokázáno i významné prodloužení doby do návratu nemoci. Také adjuvantní imunoterapie ve srovnání s placebem po operaci a chemoterapii prodloužila významně dobu do progrese onemocnění, a to zejména u pacientů s vysokou expresí ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death-ligand 1, PD-L1). V případě inoperabilního stadia III je konsolidační imunoterapie standardem téměř se zdvojnásobením dlouhodobého přežívání. Terčová léčba osimertinibem adjuvantně u operovaných pacientů s NSCLC a mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) je první indikací tohoto druhu u nemetastazujícího onemocnění. Ve svém článku paní docentka dále uvádí, že přínos pooperační radioterapie u nemocných s postižením mediastinálních uzlin je podle posledních publikovaných výsledků zpochybněn.

Prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc., v článku Novinky v léčbě malobuněčného karcinomu plic nejprve konstatuje, že tento nádor zůstává jedním z nádorových onemocnění s velmi špatnou prognózou, který se v komplexu diagnóz karcinomu plic podílí asi z 15 %. V článku se věnuje epidemiologii tohoto onemocnění, biologii a diagnostice a terapii limitovaných i extenzivních stadií onemocnění. Jde o nádor, který je obvykle diagnostikován v pokročilých stadiích, iniciálně je převážně chemosenzitivní a radiosenzitivní. Léčbou navozené remise bývají zejména v pokročilých stadiích nemoci dočasné, není známa účinná adjuvantní léčba. Terapie druhé linie a vyšších linií bývá účinná jen krátkodobě. Limitovaná stadia onemocnění mohou být úspěšně léčena konkomitantní chemoradioterapií s profylaktickým ozářením mozku, velmi časná stadia pak chirurgicky a adjuvantní chemoterapií. Pan profesor uvádí, že novým směrem, který zlepšil výsledky léčby extenzivních stadií SCLC, je kombinace chemoterapie s imunoonkologickou léčbou durvalumabem a atezolizumabem. Perspektivními léky druhé a dalších linií se ukazují být lurbinectedin, talazoparib, dále olaparib, temozolomid a kombinace sintilimab + anlotinib. Profesor Pešek konstatuje, že v současnosti je vývoj diagnostických a léčebných modalit u SCLC z hlediska praktického využití méně příznivý než vývoj diagnostiky a terapie karcinomů nemalobuněčných.

Článek MUDr. Ondřeje Bílka má název Neoadjuvantní a adjuvantní imunoterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic. Základními léčenými modalitami jsou pro klinické stadium I-III NSCLC operace a chemoradioterapie. Riziko recidivy je vysoké, zvyšuje se s klinickým stadiem. Jak už uvádí doc. Zemanová ve svém článku, adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie zlepšují výsledky pětiletého celkového přežití o 5-15 %. Imunoterapie checkpoint inhibitory přinesla významné zlepšení výsledků léčby pokročilého NSCLC ve smyslu dlouhodobého celkového přežití. Přínos byl významný i u lokálně pokročilého neoperabilního NSCLC po chemoradioterapii. Článek pana doktora Bílka shrnuje nejvýznamnější data hodnotící účinek checkpoint inhibitorů v neoadjuvantní a adjuvantní léčbě NSCLC. Většina probíhajících neoadjuvantních a adjuvantních studií nehodnotí celkové přežití (overall survival, OS) jako primární cílový parametr. To proto, že parametr OS vyžaduje dlouhodobé sledování, validita je limitována rozvojem léčebných možností pokročilých stadií. Byly proto hledány alternativní parametry, které by mohly být reprodukovatelné ve smyslu predikce zlepšení dlouhodobého přežití. Jedním z kandidátů je přežití bez onemocnění (disease free survival, DFS), některé studie hodnotí přežití bez události (event free survival, EFS). Výsledky tříletého DFS u časného NSCLC po adjuvantní chemoterapii byly významně spojeny se zlepšením pětiletého OS. V rámci studií hodnotících neoadjuvantní léčbu dominují cílové parametry patologická kompletní remise (pathological complete response, pCR) a větší patologická odpověď (major pathologic response, MPR). Parametr pCR znamená kompletní eradikaci viabilních nádorových buněk po léčbě. Parametr MPR vyjadřuje významnou patologickou regresi s minimálně 90% mírou eradikace nádoru po neoadjuvantní léčbě. MPR je tedy definována jako přítomnost maximálně 10 % viabilních nádorových buněk v resekované tkáni. Jsou k dispozici analýzy studií neoadjuvantní léčby časných stadií NSCLC, které prokazují souvislost pCR a MPR s vyšší pravděpodobností dlouhodobého OS.

Neoadjuvantní léčba má potenciál zmenšit velikost nádoru, zvýšit pravděpodobnost R0 resekce a léčit časné mikrometastazující onemocnění. Neoadjuvantní imunoterapie je novou léčebnou modalitou. Přináší potenciál výrazné a trvající protinádorové odpovědi s příznivým bezpečnostním profilem. Významnou roli hraje nádorové mikroprostředí, které je v časném stadiu onemocnění spojeno se změnami umožňujícími rozvoj imunitní tolerance nádoru a únik z imunitního dohledu. Dále lze u časných stadií NSCLC očekávat vyšší pravděpodobnost vysoké mutační zátěže (tumor mutation burden, TMB). Pacienti po resekci NSCLC s prokázanou vyšší infiltrací CD8+ cytotoxických T lymfocytů, CD20+ B lymfocytů a CD56/57 NK (natural killer) buněk měli lepší DFS a OS. V případě vyšší infiltrace T regulačními lymfocyty byly výsledky OS horší. Na základě těchto výstupů byla navržena řada studií s checkpoint inhibitory v monoterapii. Následně pak studie kombinující checkpoint inhibitory s chemoterapií. Studie NADIM, NADIM II a CheckMate 816 prokázaly významný přínos neoadjuvantní chemoimunoterapie a řada dalších studií probíhá.

Primárním cílem adjuvantní terapie je léčba mikrometastazujícího onemocnění a prevence recidivy, zároveň umožňuje dřívější resekci primárního tumoru jako potenciálního zdroje mikrometastáz. Léčba kombinovanou chemoimunoterapií přinesla oproti samotné chemoterapii významné prodloužení dvouletého, resp. pětiletého OS. Následně byly navrženy studie s adjuvantním využitím checkpoint inhibitorů. Jsou k dispozici data ze studií III. fáze s atezolizumabem (IMpower 010) a pembrolizumabem (PEARLS/KEYNOTE-091).

Články v předkládaném čísle Onkologické revue dokumentují další pokrok, kterého bylo v léčbě karcinomu plic dosaženo. Domnívám se, že pro čtenáře bude toto číslo velmi zajímavé.

Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

Klinika nemocíplicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno