Úspěšná léčba olaparibem u pacientky s pokročilým karcinomem ovarií – kazuistika

04/2023

MUDr. Mária Zvaríková

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

SOUHRN

Inhibitory poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) ukázaly v mnohých studiích významnou roli v léčbě karcinomu vaječníku. Olaparib je inhibitor PARP, který byl schválen pro udržovací terapii pacientek s mutací genu BRCA jak v první linii léčby, tak i u rekurentního onemocnění, které bylo již léčeno několika liniemi chemoterapie, ale stále zůstává citlivé na platinový derivát.

Klíčová slova

olaparib, inhibitor PARP, karcinom vaječníku, udržovací terapie

SUMMARY

Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have shown a significant role in the treatment of ovarian cancer in many studies. Olaparib is a PARP inhibitor that has been approved for maintenance therapy in patients with BRCA gene mutations, both in first-line treatment and in recurent disease that has undergone several rounds of chemotherapy yet still remains responsive to platinum-based drugs.

Key words

olaparib, PARP inhibitor, ovarian cancer, maintenance therapy

ÚVOD

Karcinom vaječníku je celosvětově sedmým nejčastějším zhoubným nádorem u žen a hlavní příčina úmrtí na gynekologické zhoubné onemocnění v rozvinutých krajinách. Standardní léčbou u nově diagnostikovaného pokročilého karcinomu vaječníku je cytoredukční operace a chemoterapie na bázi platiny. Většina žen reaguje na prvolíniovou léčbu dobře, avšak u těchto pacientek existuje vysoká míra recidivy onemocnění s intervalem bez chemoterapie, který se pohybuje v rozmezí 10-26 měsíců. Odpověď na následnou terapii je proměnlivá a často krátkodobá, což podtrhuje potřebu nových účinných možností léčby ke zlepšení dlouhodobé kontroly onemocnění. Homologní rekombinace je proces opravy DNA zásadní pro přesnou opravu poškozené DNA. Je známo, že mutace genu BRCA1 a BRCA2 vedou k defektní homologní rekombinaci a v konečném důsledku k riziku maligní transformace buněk. Předpokládá se, že zárodečné a somatické mutace BRCA se vyskytují až u 25 % pacientek s nově diagnostikovaným serózním karcinomem ovaria. Další výzkumy ukázaly, že poškození homologní rekombinace dráhy může nastat několika dalšími potencionálními mechanismy – předpokládá se tedy, že přibližně 50 % serózních karcinomů vaječníků má deficit v homologní rekombinaci. Bylo provedeno několik studií zkoumajících úlohu udržovací terapie u karcinomu vaječníků. Až inhibitory poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP) ukázaly významný účinek této léčby v rámci několika klinických studií, ve kterých bylo prokázáno zlepšení celkového přežití jak u žen s nově diagnostikovaným, tak i recidivujícím karcinomem vaječníku bez podstatného navýšení nežádoucích účinků.

POPIS PŘÍPADU

Naše pacientka onemocněla ovariálním karcinomem v 62 letech. Diagnóza byla stanovena v roce 2017 - kdy byla vyšetřována pro typické klinické příznaky pro pokročilý karcinom vaječníku – nárůst obvodu břicha, tlak v podbřišku, hmotnostní úbytek. Na základě provedených zobrazovacích metod bylo vyjádřeno podezření na iniciálně inoperabilní karcinom vaječníku s patologickou lymfadenopatií v oblasti retroperitonea. Histologie byla získána z biopsie omenta a byl z ní potvrzen high-grade serózní karcinom vaječníku. Po potvrzení diagnózy byla u pacientky zahájena standardní chemoterapie první linie v režimu paclitaxel/carboplatina s potenciálním neoadjuvantním záměrem. Po třech sériích chemoterapie pacientka podstoupila přešetření, v jehož rámci byla konstatována regrese nálezu v dutině břišní včetně regrese patologické lymfadenopatie v retroperitoneu do normy. Zlepšení nálezu na vyšetření výpočetní tomografií (computed tomography, CT) bylo provázeno jak klinickým zlepšením celkového stavu, tak výrazným poklesem hodnoty karbohydrátového antigenu 125 (CA125). Na základě výsledku vyšetření byl u pacientky indikován operační vstup (interval debulking surgery, IDS) v rozsahu abdominální hysterektomie s bilaterální adnexektomií, subtotální omentektomií, pelvickou a paraaortální lymfadenektomií a strippingu peritonea v cavum Douglasi. Pooperační nález byl patologem hodnocen jako ypT3c ypN0 (0/40), ITC (isolated tumour cells) v jedné lymfatické uzlině, TRG (tumor regression grade) 3-4 podle Mandarda. Pooperačně bylo u pacientky indikováno pokračování v zavedené terapii – pacientka dokončila léčbu celkově šestým cyklem chemoterapie v březnu 2018. Terapie byla ukončena již po šestém cyklu pro horší toleranci a zejména protahovanou hematologickou toxicitu. S ohledem na diagnózu byla pacientka v průběhu terapie odeslána ke genetickému testování, kterým u ní byla potvrzena geminální mutace BRCA2. Po dokončení terapie v rámci první linie byla pacientka dále sledována cestou onkogynekologické ambulance. V rámci pravidelného sledování byla v květnu 2019 nově zachycena elevace CA125. Na základě této elevace pacientka podstoupila kompletní přešetření se záchytem diseminace onemocnění v dutině břišní – podle CT vyšetření byl popsán lokoregionální relaps onemocnění ve formě solidně cystické expanze u pravého okraje poševního pahýlu, dále patologická lymfadenopatie vícečetně podbráničně (v mesenteriu, retroperitoneu, pánvi, v pravém třísle a pod pravostranným musculus pectineus) a solitární metastáza jater. Při potvrzeném vícečetném metastatickém postižení s vysokou elevací CA125 nebyla pacientka indikována k operační revizi, ale byla jí doporučena chemoterapie druhé linie. S ohledem na relaps onemocnění po 14 měsících od naposledy aplikované chemoterapie na bázi platiny bylo onemocnění klasifikováno jako platina senzitivní, a do další linie léčby byla proto zvolena chemoterapie na bázi platiny. V rámci rozhodovacího procesu o režimu léčby bylo přihlédnuto jednak k přetrvávající polyneuropatii grade 1-2 po předchozí chemoterapii, jednak k protrahované myelotoxicitě i přes aplikaci růstových faktorů. Nakonec byla zvolena kombinace cisplatina/gemcitabin. Tato kombinovaná chemoterapie byla u pacientky aplikována od červrna 2019 do října 2019. Tolerance terapie byla ze strany pacientky uspokojivá, pro protrahovanou nevolnost od druhé série v premedikaci byl podáván netupitant/palonosetron (Akynzeo) a mezi jednotlivými cykly tři injekce růstových faktorů na podporu tvorby bílých krvinek. Při aplikaci chemoterapie došlo již po třech cyklech k dramatickému poklesu CA125 z 2 500 na 85 a po šesti cyklech chemoterapie bylo dosaženo kompletní remise podle zobrazovacích metod. Pacientka s mutací BRCA2, která v druhé linii chemoterapie založené na platinovém derivátu dosáhla kompletní remise podle zobrazovacích metod a normalizace nádorových markerů, byla indikována k udržovací terapii inhibitorem PARP – olaparibem. Terapie tímto přípravkem byla zahájena 31. 10. 2019 v plných dávkách, tedy 400 mg cps. po 12 hodinách. V rámci pravidelných kontrol si pacientka první dva měsíce stěžovala na nevolnost grade 1 zejména po ránu, bez nutnosti užívání podpůrné medikace. Ve druhém měsíci užívání olaparibu byl v krevním obraze zachycen pokles hemoglobinu z normy na 84 g/l a klinicrky asymptomatická leukopenie a neutropenie grade 2. U pacientky s vyjádřeným anemickým syndromem byla zredukována dávka olaparibu na 200 mg 2x denně (redukce I. stupně) + byly aplikovány dvě krevní transfuze. V rámci pravidelných kontrol již k dalšímu poklesu v krevním obraze nedošlo, ranní dyspepsie se také upravily do normy. V červenci 2022 byla pacientka převedena z přípravku olaparib cps. na olaparib tbl. bez komrplikací, bez jakýchkoli nežádoucích účinků. Pro elevaci nádorových markerů v srpnu 2022 bylo provedeno u pacientrky CT vyšetření se záchytem ložiska v pánvi vlevo u rektosigmoidea velikosti 22 x 17 mm a dalších dvou ložisek – při rektu zleva 13 x 16 mm a mezi rektem a os sacrum / os coccygis 9 x 10 mm, bez jakékoli klinické symptomatologie stran relapsu onemocnění. S ohledem na výborný celkový stav pacientky a pouze oligometastatický relaps onemocnění byly zvažovány další možnosti terapie. Operační vstup při původně vícečetné diseminaci onemocnění nebyl indikován, ke zvážení přicházela další linie léčby ve formě chemoterapie nebo lokoregionální ošetření progredujících metastáz a pokračování v terapii olaparibem. Nakonec po konzultaci s radioterapeuty byla zvolena radioterapie na oblast pánve a pokračování v terapii inhibitorem PARP (po schválení ze strany zdravotní pojišťovny). Pacientka od 22. 11. 2022 do 5. 12. 2022 podstoupila paliativní radioterapii na oblast pánve v celkové dávce 30 Gy. Tolerance radioterapie byla ze strany pacientky dobrá, bez rozvoje akutních nežádoucích účinků. Pacientka pokračovala v terarpii olaparibem po celou dobu radioterapie. Po provedení radioterapie došlo u pacientky k normalizaci nádorových markerů a na kontrolním CT s odstupem tří měsíců po radioterapii došlo k regresi menších ložisek ad integrum a největšího ložiska s regresí velikosti na 10 x 7 mm bez záchytu jiné patologie ve smyslu diseminace onemocnění. Poslední kontrola pacientky proběhla v červnu 2023 - pacientka je klinicky stran onemocnění zcela asymptomatická, nádorové markery má v normě, výkonnostní stav (performance status, PS) je 0, vede plnohodnotný život bez omezení.

ZÁVĚR

Naše kazuistika potvrzuje výborný účinek léčby olaparibem u pacientky s rekurentním karcinomem ovaria s mutací BRCA2, u kterého přetrvává citlivost na platinový derivát. Dále se touto kazuistikou potvrdilo v praxi to, co je možné většinou pouze v rámci klinických studií; v případě, že se u pacienta dá předpokládat účinek a zejména benefit stávající terapie i přes progresi onemocnění, lze v léčbě pokračovat. V tomto případě jsme vycházeli ze skutečnosti, že v čase původního relapsu se jednalo o vícečetné metastatické postižení, ale v průběhu terapie olaparibem došlo pouze k oligometastatickému relapsu onemocnění, přičemž místa relapsu bylo možné ošetřit radioterapií bez nutnosti přerušení terapie olaparibem. Jak se později ukázalo, tato úvaha byla správná s ohledem na prozatím trvající částečnou odpověď / kompletní odpověď onemocnění po provedené radioterapii.

LITERATURA

1. Copeland LJ, Brady MF, Burger RA, et al. A phase III trial of maintenance therapy in women with advanced ovarian/fallopian tube/peritoneal cancer after a complete clinical response to first-line therapy: an NRG oncology study. Gynecol Oncol 2017;145:219.
2. Fung-Kee-Fung M, Oliver T, Elit L, et al. Optimal chemotherapy treatment for women with recurrent ovarian cancer. Curr Oncol 2007;14:195-208.
3. Gadducci A, Guarneri V, Peccatori FA, et al. Current strategies for the targeted treatment of high-grade serous epithelial ovarian cancer and relevance of BRCA mutational status. J Ovarian Res 2019;12:9.
4. Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386:249-257.
5. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-1392.
6. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:852-861.
7. Ledermann JA, Drew Y, Kristeleit RS. Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. Eur J Cancer 2016;60:49-58.
8. Mirza M, Pignata S, Ledermann JA. Latest clinical evidence and further development of PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol 2018;29:1366-1376.
9. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016;375:2154-2164.
10. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018;379:2495-2505.
11. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology, ovarian cancer version 1 [online]. Accessed December 3, 2019. Dostupné na: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian_blocks.pdf
12. Pfisterer J, Ledermann JA. Management of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Semin Oncol 2006;33(Suppl 6):S12-16.
13. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1274-1284.
14. Vergote I, Coens C, Nankivell M, et al. Neoadjuvant chemotherapy versus debulking surgery in advanced tubo-ovarian cancers: pooled analysis of individual patient data from the EORTC 55971 and CHORUS trials. Lancet Oncol 2018;19:1680-1687.
15. Webb PM, Jordan SJ. Epidemiology of epithelial ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2017;41:3-14.
16. Zhang S, Royer R, Li S, et al. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol 2011;121:353-357.