Účinek biochemoterapie u kolorektálního karcinomu v 1. linii - kombinace FOLFOX + panitumumab

11/2016

MUDr. Zuzana Donátová, prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.

Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha

SOUHRN

Kolorektální karcinom je jedním z nejčastěji se vyskytujících onkologických onemocnění v České republice. Chemoterapie v kombinaci s cílenou léčbou je základní volbou v terapii metastazujícího nebo primárního neoperabilního kolorektálního karcinomu. Účinek přidání panitumumabu k režimu FOLFOX v první linii a k režimu FOLFIRI v první a druhé linii léčby metastazujího kolorektálního karcinomu s genem KRAS divokého typu byla prokázána v randomizovaných klinických studiích fáze III. Panitumumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka blokující receptor pro epidermální růstový faktor. Profil bezpečnosti panitumumabu v kombinaci s chemoterapií je dobrý.

KLÍČOVÁ SLOVA

kolorektální karcinom, panitumumab, RAS, chemoterapie

SUMMARY

Colorectal cancer is one of the most frequently malignant disease in the Czech Republic. Chemotherapy in combination with targeted therapy is the basic option in metastatic or primary inoperable colorectal cancer. The effect of the addition of panitumumab to FOLFOX in the first line and to FOLFIRI in the first and second line treatment of metastatic colorectal cancer with wild type KRAS tumor status was demonstrated in randomised phase III trials. Panitumumab is a fully human monoclonal antibody directed against the epidermal growth factor receptor. Safety profile of panitumumab with chemotherapy is good.

KEY WORDS

colorectal cancer, panitumumab, RAS, chemotherapy

ÚVOD

Kolorektální karcinom je druhým nejčastěji se vyskytujícím nádorovým onemocněním v naší populaci. Více než polovina pacientů má vzdálené metastázy v době diagnózy, nebo dojde k rozvoji metastáz s relativně krátkým časovým odstupem.¹ Systémová léčba metastazujícího onemocnění standardně zahrnuje cytostatika ze skupiny fluoropyrimidinu (5-fluorourcil, capecitabin), oxaliplatinu, irinotecan a cílenou léčbu zaměřenou na ovlivnění signální dráhy vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF), receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) a multikinázovou inhibici. Doporučená systémová léčba první linie u forem metastazujícího kolorektálního karcinomu s nemutovaným RAS na základě výsledků klinické studie PRIME fáze III u pacientů v dobrém klinickém stavu je kombinace FOLFOX + panitumumab (plně humánní monoklonální protilátka proti EGFR).^2-4 Významný klinický účinek této léčby uvádíme v kasuistice pacienta. Preferenčně byl zvolen přípravek panitumumab pro přítomnou alergickou anamnézu.

POPIS PŘÍPADU

Pacient byl odeslán v říjnu 2015 na naše pracoviště po akutní operaci pro ileus na chirurgickém oddělení v místě bydliště k další onkologické léčbě. Jedná se o 50letého elektrikáře, nekuřáka. Z jeho anamnézy víme, že mu otec zemřel v 53 letech na nádor plic, sourozenci a syn jsou zdrávi. Nikdy vážněji nestonal, na kontroly k praktickému lékaři nechodil. Má alergii na prach a peří. Protože byl obézní, rozhodl se cíleně zhubnout a za 1,5 roku hmotnost poklesla o 20 kg ze 118 kg na 98 kg. V únoru 2015 se objevil břišní diskomfort, tlaky, pocit nadýmání, citlivá peristaltika a krev ve stolici. Příjem potravy byl obvyklý, ale došlo k dalšímu poklesu hmotnosti o 12 kg. Pro narůstající potíže přešel na polotekutou a mléčnou stravu. Lékaře vyhledal až pro kruté bolesti břicha začátkem října 2015.

Dne 2. 10. 2015 byl přijat se známkami neprůchodnosti střev na chirurgické oddělení a byl indikován k explorativní laparotomii. Předoperačně provedená ultrasonografie břicha prokázala mnohočetné metastázy do jater. Peroperační nález v dutině břišní byl operatérem hodnocen jako velmi pokročilý s rozsáhlou karcinózou peritonea, velkým ascitem, radikálně chirurgicky neřešitelný při primárním tumoru esovité kličky. Bylo nutné neprůchodnost střev odstranit zavedením terminální sigmoideostomie s anastomózou ilea side-to-side. Byla provedena metastazektomie omenta pro histologickou verifikaci. S odstupem 14 dnů mu byl našit venózní port do oblasti pravého podklíčku.

Histologické vyšetření prokázalo v odebraných vzorcích středně diferencovaný adenokarcinom M 8140/6 G2, TNM klasifikace C18.7 klinické stadium IV T3-4 N2 M1 -PER, HEP.

Při vstupním klinickém vyšetření dominovala v klinickém obraze pohublost, hepatomegalie, ascites, tumor v mesogastriu, dehiscence jizvy po laparotomii, bledost, únava, nechutenství, plynatost a protrahovaný nízký příjem potravy. Vzhledem k výsledkům provedeného nutričního screeningu byl zahájen sipping a po zhojení jizvy a dalším zlepšení stavu paliativní chemoterapie v kombinaci FOLFOX4. V laboratorním obraze byla vstupně zjištěna výrazná elevace onkomarkerů, pokles celkové bílkoviny, anemie mírného stupně a v rámci stagingu bylo doplněno vyšetření výpočetní tomografií (CT) břicha a malé pánve (obr. 1a a 1b)

Vzorky nádorové tkáně byly paralelně testovány v referenční laboratoři na přítomnost mutací genů KRAS a NRAS - tyto mutace nebyly nalezeny. Po 2. cyklu léčby se celkový stav pacienta významně zlepšil, potřeba analgetik byla sporadická, jeho hmotnost se zvýšila za podpory sippingu, nedocházelo k poruchám pasáže střev. Od 3. cyklu léčby byl na základě vyšetření statutu RAS režim chemoterapie FOLFOX rozšířen o biologickou léčbu panitumumabem v dávkovacím schématu 6 mg/kg hmotnosti v intervalu 14 dnů. V další průběhu léčby byla dávka oxaliplatiny redukována pro hematologickou toxicitu na 75% a byla zahájena lokální léčba pro makulopapulozní exantém 1. stupně s uspokojivým výsledkem.

CT vyšetření břicha po 7. cyklu léčby prokázal regresi velikosti všech metastatických ložisek jater o 50 % a téměř úplnou regresi infiltrace omenta, patrna byla jen drobná rezidua. Mírná regrese zesílení stěny sigmoidea s regresí okolní infiltrace. Hodnoty onkomarkerů se normalizovaly.

Pro progresi neuropatie po 12. cyklu biochemoterapie byla léčba redukována na kombinaci FUFA De Grammont + panitumumab. Další kontrola léčebného účinku po 16. cyklu prokázala regresi metastatického postižení jater o dalších 30 % a další regresi infiltrátu pod stěnou břišní na hranici rozlišitelnosti (obr. 2a a 2b).

Významný léčebný účinek byl doprovázen normalizací kondice pacienta, která byla kopírována i nadměrným příjmem potravy. Došlo k nárůstu hmotnosti na 103 kg, přechodně se objevila elevace hodnot jaterních testů na čtyřnásobek hodnot normy, pro které byl podán 19. cyklus léčby bez chemoterapie. Sérologické vyšetření neprokázalo infekční důvod hepatopatie, kontrolní ultrasonografie břicha popsalo steatózu jater. Pacient byl důsledně poučen o hepatoprotektivním dietním režimu, který posléze vedl k normalizaci hodnot jaterních testů a v současnosti je po 23. cyklu FUFA + panitumumab ve výborném výkonnostním stavu se zvládnutou kožní toxicitou. Po roce úspěšné léčby 1. linie bude pacient pokračovat do progrese s pravidelným stanovením léčebné odpovědi.

DISKUSE

Účinnost, liniové zařazení a bezpečnost panitumumabu v kombinaci s chemoterapií u metastazujícího kolorektálního karcinomu byla potvrzena ve třech klinických studiích.

Klinická studie PRIME fáze III hodnotila ve dvou ramenech kombinační léčbu FOLFOX + panitumumab s režimem FOLFOX samotným s randomizací 1 183 pacientů v poměru 1 : 1. Jejím primárním cílem byla doba přežití bez progrese (progression free survival, PFS), sekundárními cíli byly celkové přežití (overall survival, OS) a celková četnost odpovědí (overall response rate, ORR) a bezpečnost léčby. Při finální analýze byla PFS v rameni s panitumumabem 10,0 vs. 8,0 měsíců. Rozdíl v mediánech OS byl 4,2 měsíce ve prospěch kombinace panitumumab + FOLFOX (23,9 vs. 19,7 měsíců; p = 0,07). Při analýze největšího prospěchu z léčby se ukázalo, že zásadním kritériem je dobrý výkonnostní stav, a to PS = 0-1 (performance status, PS). U pacientů s izolovaným postižením jater došlo po léčbě kombinací panitumumab + FOLFOX v 28 % ke kompletní remisi ve srovnání s ramenem FOLFOX, kde k ní došlo v 18 %. Výskyt závažných a fatálních nežádoucích účinků byl vyšší ve skupině s PS = 2.^4,5 Klinická studie fáze II PEAK s 285 pacienty porovnávající ramena FOLFOX + panitumumab a FOLFOX + bevacizumab ukázala, že v rameni s panitumumabem došlo k delší době přežití, časnější a výraznější léčebné odpovědi trvající delší dobu.^6,7

Klinická studie PLANET fáze II posuzovala u 77 pacientů ve dvou ramenech PFS, OS a možnost resekability limitovaného postižení jater při nepřítomnosti mutace RAS po úvodní léčbě kombinací panitumumab + FOLFOX4 nebo panitumumab + FOLFIRI. Rozdíl v mediánech PFS byl 2 měsíce ve prospěch léčby panitumumab + FOLFIRI oproti kombinaci panitumumab + FOLFOX (14,8 vs. 12,8 měsíců) a stejně tak medián OS (45,8 vs. 39,0 měsíců).⁸

ZÁVĚR

Popsaný případ dokladuje účinek systémové léčby u velmi pokročilé nemoci mladého pacienta, kde dlouho nediagnostikovaný inoperabilní metastazující kolorektální karcinom vedl ke špatnému klinickému stavu. Akutní operace, vstupní komplexní podpůrná léčba včetně nutriční péče a iniciální chemoterapie umožnily po zlepšení stavu eskalaci režimu FOLFOX o cílenou léčbu panitumumabem na základě nepřítomnosti mutace RAS.

Od 1. 7. 2016, kdy byla stanovena úhrada panitumumabu v léčbě 1. linie také s chemoterapií FOLFIRI, se rozšířila paleta léčebných schémat první linie pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem v dobrém výkonnostním stavu.

Literatura

1. www.svod.cz
2. Modrá kniha České onkologické společnost, 22. vydání. 1. 3. 2016.
3. SPC Vectibix®, www.sukl.cz.
4. Douillard JY, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697-705.
5. Douillard JY, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023-1034.
6. Schwartzberg LS, et al. PEAK: A randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:2240-2247.
7. Rivera F. Karthaus M, Hecht JR, et al. First line treatement with modified FOLFOX6 (FOLFOX6) + panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first line in wild-type (WT) RAS metastatic colorectal carcinoma (mCRC): Tumor response outcomes beyond RECIST. 2015 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 515.
8. Abad A, et al. RAS analysis of the PLANET study: Phase II trial of panitumumab (Pmab) plus FOLFOX4 or FOLFIRI in subjects with wild-type (WT) KRAS colorectal cancer (CRC) and liver-limited disease (LLD). Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P).