Trastuzumab deruxtecan – nová naděje nejen pro pacientky s HER2+ nádory prsu

Jak uvedla doc. Prausová, vývoj cílené léčby proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) započal již v 80. letech minulého století, kdy byl identifikován onkogenní charakter tohoto proteinu a jeho klinická významnost u karcinomu prsu. Už na konci 90. let minulého století byla registrována první cílená anti-HER2 léčba – humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka trastuzumab, která se selektivně váže na receptor HER2. Od té doby se do klinické praxe dostalo několik dalších léčiv; jedním z posledních je konjugát trastuzumabu s cytostatikem deruxtecanem. Tento přípravek byl před dvěma lety schválen Evropskou lékovou agenturou jako monoterapie u dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím HER2+ karcinomem prsu, kteří podstoupili nejméně dva programy na bázi anti-HER2 léčby, v létě 2022 byl schválen i pro nemocné ve druhé linii léčby. Letos v lednu pak dostal zelenou i v indikaci neresekovatelného či metastazujícího karcinomu prsu s nízkou expresí HER2 (HER2-low), a to u nemocných, kteří předtím podstoupili chemoterapii v režimu pro metastazující nádor nebo u nichž došlo k recidivě onemocnění během adjuvantní chemoterapie, eventuálně do šesti měsíců od jejího ukončení.

Žádné dosud používané přípravky cílené na HER2 neprokázaly významnou účinnost u pacientů s nádory, které exprimují nízké koncentrace HER2.

„I proto si fantastické výsledky studie s trastuzumab deruxtecanem u této populace nemocných, které byly prezentovány na kongresu American Society of Clinical Oncology 2022, vysloužily, standing ovation,“ komentovala doc. Prausová a dodala, že trastuzumab deruxtecan už má podle Modré knihy ČOS ČLS JEP 2023 své místo v algoritmu léčby HER2+ i HER2-low metastazujícího nádoru prsu.

TRASTUZUMAB DERUXTECAN V LÉČBĚ HER2+ KARCINOMU PRSU...

Na praktické zkušenosti s trastuzumab deruxtecanem v terapii HER2+ karcinomu prsu se zaměřil MUDr. Miloš Holánek, Ph.D., z Oddělení klinické onkologie Masarykova onkologického ústavu v Brně. Připomněl, že se jedná agresivní podtyp onemocnění, který tvoří 15-20 % všech karcinomů prsu. Charakterizován je overexpresí proteinu HER2 nebo amplifikací genu, který jej kóduje, typický je vyšší grade, proliferace a nižší exprese steroidních receptorů. Častější je také pravděpodobnost metastatického postižení viscerálních orgánů či centrálního nervového systému (CNS) a relativní rezistence k hormonální terapii.

„K zásadnímu zlepšení prognózy pacientek došlo se zavedením moderních anti-HER2 přípravků,“ poznamenal MUDr. Holánek. Problémem však je, že navzdory předcházející úspěšné anti-HER2 léčbě dochází k progresi onemocnění (po primární léčbě relabuje zhruba čtvrtina žen) nebo se objevuje terapeutická rezistence. „Otázkou zůstává, jaká je optimální doba trvání anti-HER2 terapie u dlouhodobě přežívajících pacientek, jaká je optimální sekvence nebo kombinace léčebných možností a jaký je optimální postup po neoadjuvantní či adjuvantní léčbě,“ konstatoval. Významný posun v terapii HER2+ karcinomu prsu podle něj představují právě konjugáty monoklonální protilátky a cytostatika – již delší dobu používaný konjugát trastuzumabu s inhibitorem mikrotubulů DM1 emtansinem (T-DM1), a pak zejména nově zaváděný konjugát trastuzumabu s inhibitorem topoizomerázy I deruxtecanem (T-DXd). „Tento nový přípravek má větší poměr účinné látky k protilátce, přičemž cytostatikum je vázáno nádorově selektivním štěpitelným spojovacím můstkem, proto T-DXd má – na rozdíl od T-DM1 – protinádorový účinek i na okolní nádorovou tkáň,“ dodal MUDr. Holánek.

... PŘINÁŠÍ VÝZNAMNÉ PRODLOUŽENÍ PŘEŽITÍ BEZ PROGRESE I CELKOVÉHO PŘEŽITÍ PACIENTŮ

Jak dále připomněl, účinnost T-DXd u HER2+ karcinomu prsu byla prokázána v nezaslepené, multicentrické, randomizované studii fáze III DESTINY-Breast03 (Hurvitzová et al., Lancet 2022). Zahrnuto do ní bylo 524 žen s neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem, které byly předléčeny minimálně trastuzumabem a taxany.

Zařazeny mohly být i nemocné s klinicky stabilními, již léčenými mozkovými metastázami – v případě celomozkového ozáření bylo podmínkou alespoň dvoutýdenní okno mezi ukončením radioterapie a zařazením do studie. Pacientky byly randomizovány v poměru 1: 1 k podávání T-DXd v dávce 5,4 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny, nebo T-DM1 v dávce 3,6 mg/kg každé 3 týdny. Primárním cílem bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS) hodnocené nezávislou centrální komisí, k sekundárním cílům se řadily celkové přežití (overall survival, OS), objektivní léčebná odpověď (objective response rate, ORR), trvání odpovědi (duration of response, DOR), PFS hodnocené zkoušejícím a bezpečnost. Pokud jde o výchozí charakteristiky, které byly v obou ramenech obdobné, polovina souboru vykazovala pozitivitu hormonálních receptorů (HR), cca 70 % mělo viscerální postižení a asi pětina mozkové metastázy v anamnéze. Přibližně dvě třetiny žen byly předléčeny jednou až dvěma liniemi anti-HER2 terapie – nejen kombinací trastuzumabu a taxanu, ale i trastuzumabu a pertuzumabu (cca 60 %).

„Co se týká primárního cíle, studie DESTINY-Breast03 byla velice úspěšná, neboť léčba T-DXd přinesla ve srovnání s T-DM1 statisticky signifikantní, více než čtyřnásobné prodloužení mediánu přežití bez progrese,“ komentoval MUDr. Holánek a upřesnil, že z analýzy dat k 25. červenci 2022 činil medián PFS 28,8 měsíce vs. 6,8 měsíce (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,33; p < 0,000001). Bez známek progrese onemocnění přežívalo po roce léčby 75,2 % vs. 33,9 % nemocných, po dvou letech pak 53,7 % vs. 26,4 %. Pro OS medián ještě dosažen nebyl, nicméně i v tomto parametru přinesla studie výsledky již statisticky signifikantní ve prospěch T-DXd (HR 0,64; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,47-0,87; p = 0,0037), po 12 měsících přitom přežívalo 94,1 % vs. 86 % pacientek, po 24 měsících 77,4 % vs. 69,9 %.

„Z hlediska bezpečnosti terapie T-DXd se dá říci, že většina nežádoucích účinků byla mírného stupně. Nejvíce se vyskytovaly nevolnosti, zvracení, alopecie, únava, neutropenie a anemie, “ uvedl přednášející a dodal, že intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida, tedy obávané komplikace, které mohou být indukovány léčbou T-DXd, byly hlášeny u 15 % nemocných, u žádné z nich ale nebyly závažného stupně 4-5.

POZITIVNÍ ZKUŠENOSTI POTVRZUJE I KLINICKÁ PRAXE

Data z Masarykova onkologického ústavu v Brně

V poslední části svého vystoupení MUDr. Holánek prezentoval zkušenosti s podáváním T-DXd na jeho pracovišti. Od listopadu 2021 do března 2023 zde bylo tímto přípravkem léčeno 10 žen s HER2+ metastazujícím karcinomem prsu (převážně luminálním) ve věku 44-71 let. „Všechny pacientky měly onemocnění diseminované ve více lokalitách, zejména šlo o kombinaci kostního a jaterního postižení, pouze jedna nemocná měla jen kostní metastázypodotknul s tím, že terapie T-DXd byla nejčastěji indikována ve třetí linii, přičemž dvě pacientky zahájily léčbu jako samoplátkyně a hradily si jeden, resp. osm cyklů. Co se týká účinnosti léčby, kompletní remise bylo dosaženo u jedné pacientky, parciální remise u pěti a stabilizace onemocnění taktéž v jednom případě. U tří žen zatím není možné účinnost léčby T-DXd hodnotit z důvodu jejího krátkého trvání. „Výskyt nežádoucích účinků, řekl bych, dobře koreluje s výsledky registrační studie,“ naznačil MUDr. Holánek. U dvou pacientek byla hlášena mírná nauzea (stupně 1-2), u čtyř leukopenie či neutropenie stupně 2, což vedlo k redukci dávky na 4,4 mg/kg. Po 12 měsících terapie T-DXd došlo u jedné nemocné k rozvoji pneumonitidy, která byla úspěšně léčena nasazením prednisonu.

Na úplný závěr se MUDr. Holánek podrobněji zmínil o kazuistice pacientky, ročník narození 1976, u níž byl HER2+ karcinom levého prsu (cT2cN1M0, NST G3, SR-/HER2 3+) diagnostikován v červenci 2018. Vzhledem k rozsahu onemocnění podstoupila neoadjuvantní léčbu antracyklinem s cyklofosfamidem, následovala terapie paclitaxelem a trastuzumabem a poté byla z důvodu pozitivity sentinelové uzliny provedena axilární disekce (ypT1aypN1M0, TRG3). Dále byla indikována adjuvantní radioterapie a léčba trastuzumabem do celkové délky jednoho roku, která byla ukončena v říjnu 2019. „Již o dva měsíce později jsme bohužel diagnostikovali časný relaps onemocnění, který se manifestoval kožním postižením v oblasti levého prsu. Nález, který byl histologicky kompatibilní s původním karcinomem prsu, byl hodnocen jako inoperabilní,“ komentoval přednášející. S ohledem na krátký odstup od ukončení adjuvance byla u pacientky od února 2020 indikována léčba přípravkem T-DM1, jež vedla k regresi a stabilizaci postižení. Nicméně už v říjnu téhož roku se objevil nádor v oblasti hrudníku a lymfadenopatie v axile kontralaterálně, takže byla nasazena kombinace capecitabinu s lapatinibem. Pacientka taktéž absolvovala radioterapii na oblast postižení v pravé axile. K dalšímu relapsu onemocnění došlo v březnu 2022, kdy byla zaznamenána progrese lymfadenopatie v levé axile, infiltrace kůže na hrudníku, postižení v mediastinu a retroperitoneu. „Zažádali jsme proto o úhradu trastuzumab deruxtecanu, což bylo zamítnuto, takže si pacientka tuto léčbu začala hradit jako samoplátce. Už po prvním cyklu došlo k výrazné regresi kožního postižení, posléze i ve všech dalších sledovaných lokalitách. Protože byla terapie velice účinná, zažádali jsme znovu o úhradu ze zdravotního pojištění, ale opět neúspěšně,“ konstatoval MUDr. Holánek s tím, že léčba T-DXd nadále pokračovala v režimu samoplátce. V prosinci loňského roku pacientka dosáhla kompletní remise, byla zcela asymptomatická a bez závažných nežádoucích účinků při plné dávce T-DXd. „Napotřetí jsme proto zkusili žádost o úhradu léčby a tentokrát již byla revizním lékařem schválena – a to od letošního února. Pacientka pokračuje v terapii trastuzumab deruxtecanem, kterou výborně toleruje a jež má pro ni jednoznačný klinický benefit. Budeme si jen přát, aby tomu tak bylo i nadále,“ uzavřel MUDr. Holánek.

Data z Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

O klinické zkušenosti s podáváním T-DXd se podělila také MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D., primářka Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. V období od října 2021 až do března 2023 bylo na jejím pracovišti tímto přípravkem léčeno 14 žen s metastazujícím HER2+ karcinomem prsu ve věku 31-75 let, osm z nich v terapii T-DXd stále pokračuje. Většinou se jednalo o značně předléčené pacientky, s mediánem pěti předchozích linií terapie, u tří se vyskytovalo metastatické postižení CNS. Plnou dávku T-DXd dostávalo osm nemocných, u čtyř musela být z důvodu toxicity snížena na 4,4 mg/kg, u dvou nemocných na 3,2 mg/kg každé 3 týdny. „Pozitivní je, že všechny pacientky na terapii zareagovaly – u dvou jsme zaznamenali kompletní remisi, u sedmi parciální remisi a u pěti došlo ke stabilizaci onemocnění,“ uvedla přednášející s tím, že nejčastějším nežádoucím účinkem byla výrazná únava a nevolnosti vyžadující silnější antiemetickou léčbu. Ve třech případech se s opakovanými cykly podání objevila hematologická toxicita, která byla řešitelná nasazením růstových faktorů nebo redukcí dávky T-DXd, jednou se vyskytl pokles ejekční frakce levé komory a jednou hepatální toxicita. Naproti tomu nebyl hlášen žádný výskyt intersticiálního plicního onemocnění ani pneumonitidy. „Naše zkušenosti tak potvrzují, že je léčba T-DXd celkově dobře snášena, pokud známe spektrum možných nežádoucích účinků a pokud se pečlivě věnujeme jejich řešení,“ dodala MUDr. Zimovjanová.

KDYŽ JE EXPRESE HER2 NÍZKÁ...

V další části sympozia se pak prim. Zimovjanová detailněji věnovala využití T-DXd v terapii pacientek s pokročilým HER2-low nádorem prsu, tedy imunohistochemicky (immunohistochemistry, IHC) a in situ hybridizací (ISH) klasifikovaným jako IHC1+ nebo IHC2+/ISH-. „Otevírajíse nám tím nové možnosti léčby velké podskupiny nemocných. Víme totiž, že až 60 % metastazujících nádorů prsu, které jsou hodnoceny jako HER2 negativní, vykazuje nízkou hladinu tohoto proteinu,“ vysvětlila MUDr. Zimovjanová s tím, že se jedná o heterogenní populaci pacientek s vysokou prevalencí koexprese HR a bez typické biologie. V současnosti se HER2-low metastazující karcinomy prsu léčí jako HER2 negativní, se stratifikací podle stavu hormonálních receptorů, nicméně terapeutické možnosti jsou v pozdějších liniích značně omezené.

I proto byla uspořádána randomizovaná otevřená studie fáze III DESTINY-Breast04 (Modi et al., NEJM 2022), která testovala účinnost a bezpečnost T-DXd u žen s neresekovatelným a/nebo metastazujícím HER2-low karcinomem prsu. Zařazeno bylo celkem 557 nemocných (89 % s pozitivitou HR), jež byly předléčeny 1-2 liniemi chemoterapie, event. endokrinní léčbou, nikoli však anti-HER2 terapií. Randomizovány byly v poměru 2 : 1 k podávání T-DXd ve standardní dávce, nebo k chemoterapii zvolené lékařem (capecitabin, eribulin, gemcitabin, paclitaxel, nab-paclitaxel). Primárním cílem bylo PFS hodnocené nezávislou komisí u pacientek s HR+ nádory, k sekundárním cílům patřily PFS v celé populaci, OS, ORR, DOR, PFS hodnocené zkoušejícím a bezpečnost. Mezi výzkumné cíle patřila i účinnost a bezpečnost u pacientek s HRnádory. Stratifikace byla provedena podle stavu HER2-low (IHC1+ nebo IHC2+/ISH-), počtu předchozích linií chemoterapie pro metastazující onemocnění a stavu HR.

Výchozí charakteristiky nemocných byly v obou ramenech podobné, medián věku činil 57 let, takřka 60 % nádorů bylo klasifikováno jako IHC1+, cca 70 % žen mělo jaterní metastázy, asi třetina plicní a pouze okolo 5 % mozkové. Co se týká předchozí léčby, chemoterapii pacientky absolvovaly v mediánu 1 linie a hormonální terapii v mediánu 2 linií, zhruba 70 % dostávalo inhibitor CDK4/6.

... LÉČBA TRASTUZUMAB DERUXTECANEM JE JEDNOZNAČNÝM PŘÍNOSEM

„Studie splnila svůj primární cíl - to znamená, že u podskupiny pacientek s pozitivitou hormonálních receptorů došlo při podávání T-DXd v porovnání s chemoterapií k významnému prodloužení přežití bez progrese,“ konstatovala MUDr. Zimovjanová a upřesnila, že po mediánu sledování 18,4 měsíce dosáhl medián PFS 10,1 měsíce vs. 5,4 měsíce (HR 0,51; p < 0,0001), obdobně příznivé výsledky byly pozorovány i v celé studijní populaci, konkrétně 9,9 měsíce vs. 5,1 měsíce (HR 0,5; p < 0,001). Ukázalo se dále, že ke klinicky a statisticky signifikantnímu zlepšení došlo i v případě mediánu OS, který byl při terapii T-DXd prodloužen na téměř dva roky – jak u subpopulace nemocných s HR+ nádory (23,9 měsíce vs. 17,5 měsíce; HR 0,64; p = 0,003), tak v celém souboru (23,4 měsíce vs. 16,8 měsíce; HR 0,64; p = 0,001). „Pokud bychom se podívali na malou podskupinu pacientek s negativitou hormonálních receptorů, zjistíme, že i ony z léčby T-DXd jasně profitovaly, “ poznamenala s tím, že medián PFS činil 8,5 měsíce vs. 2,9 měsíce a medián OS 18,2 měsíce vs. 8,3 měsíce.

Analýzy dalších podskupin pak potvrdily, že v parametru PFS účinnost terapie T-DXd nezávisí na nádorové náloži, rychlosti progrese nemoci, HER2-low stavu, počtu předchozích linií chemoterapie, věku, přítomnosti mozkových metastáz při vstupu do studie, předchozí léčbě antracykliny a u pacientek s HR+ nádory ani na předléčení inhibitory CDK4/6 (Harbecková et al., San Antonio Breast Cancer Symposium 2022). „Kontrola onemocnění byla prokázána u téměř 90 % nemocných ve skupině s T-DXd, takže množství pacientek, které na této terapii primárněprogredovaly, bylo nízké,“podotkla MUDr. Zimovjanová. Z hlediska bezpečnosti nebyla zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika, intersticiální plicní onemocnění či pneumonitida se vyskytly u 12 % pacientek léčených T-DXd.

Závěrem se krátce zastavila u dvou kazuistik pacientek s HR+/HER2-low (podle dosavadní klasifikace HER2-) metastazujícím karcinomem prsu, u nichž se podařilo schválit úhradu T-DXd. V prvním případě se jednalo o 60letou ženu ve velmi dobrém výkonnostním stavu, která podstoupila neoadjuvantní chemoterapii a adjuvantní hormonální léčbu, nicméně měla časný relaps v podobě jaterních metastáz, takže byla nasazena kombinace inhibitoru CDK4/6 a fulvestrantu. Po čtyřech měsících však došlo k další progresi onemocnění, s výraznou elevací jaterních transamináz. Zažádáno bylo o úhradu léčby T-DXd, která byla zahájena v září 2022. Již za čtvrt roku byla zaznamenána parciální regrese, úprava jaterních testů a výrazný pokles nádorových markerů. Po osmém cyklu pacientka snáší léčbu stále velmi dobře, objevila se u ní pouze neutropenie stupně 2, vedoucí k redukci dávky na 4,4 mg/kg.

Druhým případem byla 65letá žena s primárně metastazujícím nádorem prsu, jež absolvovala již pět předchozích linií terapie. Po zjištění HER2-low exprese u ní bylo požádáno o léčbu T-DXd. Léčba byla pojišťovnou schválena a v říjnu 2022 zahájena. Po osmi měsících došlo k parciální remisi a poklesu nádorových markerů, které trvají. Prozatím se nevyskytly žádné nežádoucí účinky.

„Trastuzumab deruxtecan je tedy prvním léčivým přípravkem cíleným na pacientky s metastazujícím nádorem prsu s HER2-low expresí, který přinesl statisticky i klinicky významné zlepšení PFS a OS oproti standardní léčbě. Jeho bezpečnost odpovídá známému bezpečnostnímu profilu a prokazuje celkově pozitivní poměr přínosů a rizik. K dispozici tak máme novou terapeutickou možnost, která, jak se zdá, představuje velkou naději pro velkou populaci nemocných,“ shrnula MUDr. Zimovjanová.

JAK IDENTIFIKOVAT HER2-LOW KARCINOMY PRSU?

Na tuto otázku odpovídal v poslední přednášce prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., přednosta Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze. Algoritmus testování HER2-low a reportování výsledků je podle něj aktuálně připraven na podkladě konsenzu odborných společností, konkrétně ČOS ČLS JEP a Společnosti českých patologů ČLS JEP, na červen je pak plánováno jednání se zástupci všech 14 referenčních laboratoří prediktivní diagnostiky. Testování bude nadále probíhat právě v referenčních laboratořích – na vyžádání onkologa budou testovány jak vzorky historicky klasifikované v nereferenční laboratoři jako HER2- (IHC0, IHC1+), tak vzorky s historickým výsledkem IHC0 z referenční laboratoře (z důvodu, že před jasnou definicí HER2-low a dostupností cílené léčby pro tento typ onemocnění nebyl důraz na rozlišení IHC0 vs. IHC1+). Preferenčně budou testovány co možná nejrecentnější vzorky z metastázy, v případě nedostupnosti a kontraindikaci k biopsii bude možné použít i vzorek z primárního tumoru.

Profesor Dundr poukázal na vliv neoadjuvantní léčby na změnu exprese HER2-low, resp. obecně HER2, neboť se objevuje poměrně výrazná diskordance mezi imunofenotypem vzorku z výchozí biopsie a následně z reziduální nádorové tkáně (Miglietta et al., NPJ Breast Cancer 2022). „Proto by měly být pacientky, které nedosáhnou patologické kompletní odpovědi, retestovány na všechny biomarkery, “ uzavřel prof. Dundr. Stejně tak se diskrepance v expresi HER2 objevuje i mezi vzorky z primárního nádoru a metastáz. Nicméně dále uvedl, že výsledky studie DESTINY-Breast04 prokázaly, že účinnost T-DXd byla konzistentní bez ohledu na původ a typ vzorku, tj. zda pocházel z primárního tumoru, či z metastázy, nebo zda byl archivní, či čerstvě odebraný (Prat et al., San Antonio Breast Cancer Symposium 2022). Proto profesor Dundr svůj příspěvek uzavřel tím, že pro indikaci cílené léčby T-DXd by za HER2-low karcinom prsu měl být považován nádor, který vykazoval HER2-low expresi v kterémkoli předchozím vzorku v průběhu onemocnění.

red