BRCA pozitivní karcinom ovaria - kazuistika
06/2020
MUDr. Klaudia Regináčová; doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D.
Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha
SOUHRN
V naší kazuistice prezentujeme pacientku s BRCA pozitivním karcinomem ovaria, která byla diagnostikována ve IV. stadiu onemocnění a podstoupila léčebné modality, které byly přístupné. Kazuistikou jsme chtěli zdůraznit význam multidisciplinárního týmu, nutnost genetického vyšetření při rozhodování o léčbě, a také vliv antiangiogenní a cílené léčby na přežití pacientky pří dobré kvalitě života.
Klíčová slova
karcinom ovaria, genetické vyšetření, chirurgická léčba, chemoterapie, antiangiogenní léčba, PARP inhibitory, nežádoucí účinky, kvalita života
SUMMARY
In our case report we present a patient with BRCA-positive ovarian cancer, who was diagnosed with stage IV and underwent treatment modalities which were accessible. In the case report, we wanted to emphasize the importance of a multidisciplinary team, the need for genetic testing in treatment decisions, as well as the impact of antiangiogenic and targeted treatment on the patienťs survival in a good quality of life.
Key words
ovarian cancer, genetic consultation, surgery, chemotherapy, antiangiogenic treatment, PARP inhibitors, side effects, quality of life
ÚVOD
Karcinom ovaria tvoří asi 30 % gynekologických malignit a je pátou nej častější příčinou úmrtí u žen na zhoubné onemocnění. Většina pacientek je diagnostikována v pozdějších stadiích - asi 80 % žen je diagnostikováno ve stadiu III a IV. Pětileté přežití u stadia I je přibližně 89 %, u stadia IIIA 45 %, u IIIC, které je nejčastější, 35 % a u stadia IV 18 %.' Pro prognózu pacientky je nejdůležitější rozsah onemocnění v době diagnózy a dosažení nulového nádorového rezidua při primárním cytoreduktivním výkonu. K dalším pozitivním prognostickým faktorům patří normalizace nádorového markeru CA 125 po 3. cyklu chemoterapie (pokud byl zvýšen vstupně)2 a u recidiv doba do relapsu onemocnění (delší interval predikuje větší senzitivitu na další chemoterapii)3.
POPIS PŘÍPADU
Pacientka, 61 letá, s tuberkulózou v anamnéze v roce 1989, jinak byla zdráva, medikaci žádnou nebrala. V březnu 2016 začala pozorovat bolesti břicha a jeho zvětšování. Proto navštívila svého gynekologa a pro podezření na tumor v oblasti ovarií byla odeslána do nemocnice. Laboratorně byla zjištěna vysoká elevace nádorového markeru CA 125 6 623 U/ml, rentgenové vyšetření hrudníku bylo negativní a podle ultrasonografického vyšetření jater bylo nejasné ložisko v játrech. Dne 13. 4. 2016 pacientka podstoupila diagnostickou laparoskopii, kdy peroperačně byl pozorován rozsev nádoru po peritoneu, omentu, transverzu i seróze sigmoidea a obě ovaria byla zavzata do tumorózního infiltrátu. Nález byl primárně inoperabilní a nebylo možné dosáhnout makroskopicky nulového rezidua. Z biopsie byla histologicky prokázána rozsáhlá infiltrace strukturami špatně diferencovaného high-grade serózního adenokarcinomu, podle morfologie a imunofenotypu ovariálního původu, jednoznačné známky nádorové lymfangiopatie či perineurální propagace nebyly zjištěny. Cytologie ascitu prokázala přítomnost maligních buněk stejné morfologie. Pro nejasný nález v játrech bylo doplněno i vyšetření výpočetní tomografií (computed tomography, CT), podle kterého byla popsána vícečetná neostře ohraničená ložiska jater charakteru metastáz, největší v v segmentu S4 velikosti 22 mm, ascites, zvětšená děloha, zvětšená ovaria a okrouhlé, ne zcela ostře ohraničené ložisko v pravém laloku plic (granulom?, metastáza?) a zesílení interlobia vpravo. Vzhledem k nálezům byla diagnóza gynekologicko-onkologickým týmem uzavřena jako high-grade serózní karcinom ovaria primárně generalizovaný do jater stadia IV. Ložisko v plicích nebylo zcela jasné, proto byla pacientka odeslána k dovyšetření na plicní kliniku. Bylo provedeno genetické vyšetření.
Vzhledem k stadiu onemocnění a možnosti léčby bevacizumabem (Avastin) pacientka zahájila dne 25. 4. 2016 onkologickou terapii - chemoterapii carboplatinou a paclitaxelem v kombinaci s bevacizumabem. Během léčby se u pacientky po 3. cyklu objevila febrilní neutropenie s nutností podání antibiotik a růstových faktorů. V chemoterapii pokračovala za současné profylaxe neutropenie, která se již neopakovala. Po 3. cyklu chemoterapie poklesla hodnota CA 125 na 1 000 U/ml. Kontrolní CT vyšetření po 6. cyklu 19. 8. 2016 prokázalo regresi - ložisko v plicích vymizelo, v játrech bylo patrné jen drobné ložisko v S4, hodnota CA 125 poklesla na 60 U/ml. Vzhledem k velmi dobré regresi i toleranci léčby pacientkou byly gynekologicko-onkologickým týmem doporučeny ještě dva cykly chemoterapie s bevacizumabem. Poté bylo provedeno kontrolní vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), kde byla popsána dvě drobná hypodenzní ložiska velikosti 6 mm a 8 mm v kopuli jater a S4 bez zvýšené akumulace radiofarmaka; jiná ložiska nebyla popsána. Kontrolní laboratoř prokázala normalizaci CA 125 na 27 U/ml.
Vzhledem k výbornému účinku léčby a výbornému celkovému stavu pacientky (performance status, PS) podle World Health Organization 0 (PS WHO 0) byla dne 21. 11. 2016 provedena hysterektomie s oboustrannou adnexektomií, totální omentektomie, pánevní a paraaortální lymfadenektomie s nulovým makroskopickým reziduem. Histologicky byla popsána infiltrace nádorem v obou ovariích, na seróze jedné tuby a v omentu v podobě velmi drobných, místy zhmožděných, disperzně rozptýlených čepů high-grade serózního karcinomu ovaria, devět lymfatických uzlin bez nádorových metastáz ypT3b ypN0. Vzhledem k velice dobrému výsledku operace i histologii pacientka absolvovala ještě tři cykly chemoterapie do 16. 2. 2017. Pokračování v léčbě bevacizumabem nebylo možné z důvodu úhradové vyhlášky. Po poslední aplikaci chemoterapie se cítila unavenější, jinak se však cítila dobře, polyneuropatie neměla. Nález na plicích byl uzavřen podle plicního vyšetření jako sarkoidóza. Výsledkem genetického vyšetření bylo potvrzení BRCA pozitivity. Pacientka byla dále dispenzarizována jednou za tři měsíce.
V květnu 2018 si pacientka začala stěžovat na únavu, bolesti v oblasti epigastria, někdy nevolnost a horší trávení. V laboratoři se objevila elevace CA 125 na 115 U/ml. Dne 6. 6. 2018 bylo doplněno PET vyšetření, které prokázalo první recidivu onemocnění. Byla popsána zvýšená konzumpce glukózy svědčící pro přítomnost viabilní neoplazie při povrchu jater subkapsulárně, celkem pět ložisek, dále ve zvětšené uzlině mezi horní a dolní dutou žílou a portální žílou a v levém perikolickém tuku. Pacientka byla indikována k chemoterapii carboplatinou a paclitaxelem. Po podávání prokinetik se jí ulevilo, cítila se dobře. Proto nechtěla zahajovat léčbu hned, ale až při symptomech. Koncem července se potíže objevily opět a dne 3. 8. 2018 absolvovala první chemoterapii. Po 3. cyklu chemoterapie byl v laboratoři patrný pokles CA 125 na 55 U/ml. Pacientka tolerovala léčbu dobře, v průběhu se objevila pouze nevolnost a mírné polyneuropatie, které se zvládly posílením medikace. Po 6. cyklu chemoterapie, který pacientka absolvovala 16. 11. 2018, došlo k normalizaci CA 125 na 22 U/ml. Podle kontrolního CT byla popsána kompletní remise onemocnění.
Pro dobrý účinek léčby a vzhledem k BRCA1 pozitivitě byla pacientce nasazena léčba olaparibem (Lynparza 50 mg cps.) 8 tobolek dvakrát denně. Během prvních dvou měsíců léčby se u pacientky objevila mírná nevolnost a únava, která se po třech měsících zmírnila. Dále tolerovala léčbu dobře, trápila ji jen únava. Laboratorní výsledky byly bez výrazných odchylek. Bylo prováděno kontrolní CT a laboratorní vyšetření včetně CA 125 každé tři měsíce. V září 2020 při kontrole se v laboratoři objevila elevace CA 125 na 116 U/ml. Podle CT vyšetření byl popsán relaps onemocnění - ložisko v hilu sleziny a další naléhající na truncus coeliacus. Léčba olaparibem byla po 22 měsících ukončena.
Pacientka je nyní v celkově dobrém klinickém stavu, PS WHO 0. Subjektivně si stěžuje na pocit citlivosti v levém podžebří. Po dohodě na multidisciplinárním týmu a domluvě s pacientkou zahájíme léčbu chemoterapií carboplatinou a paclitaxelem.
DISKUSE
V posledních letech dochází ve strategii diagnostiky a léčby karcinomu ovaria k mnohým změnám. V dnešní době je drtivá většina pacientek už při diagnóze karcinomu ovaria odeslána na konzultaci ke genetikovi. Výsledek genetického vyšetření je důležitý nejen pro pacientku samotnou, ale i pro její rodinu. Při potvrzení germinální mutace jsou nosiči zařazeni do preventivního onkologického programu s cílem dřívějšího odhalení nádorového onemocnění, a hlavně jeho předcházení. Pro pacientku má výsledek genetického vyšetření vliv i na možnosti léčby. Ukazuje se, že přibližně pětina až třetina pacientek s karcinomem ovaria má mutaci v genu BRCA1 nebo BRCA2. Karcinomy ovarií asociované s BRCA mutací mají lepší prognózu. Na jedné straně se většinou jedná o nízce diferencované karcinomy s akcelerovanou proliferací, ale na druhé straně tyto znaky spolu s poruchami opravy zlomů DNA (porucha homologní rekombinace) činí tyto nádory velice citlivými k cytostatikům, které tyto zlomy způsobují.4
Metaanalýza studií CHORUS a EORTC55971 publikovaná v roce 2018 srovnává koncept primární operace a následné chemoterapie nebo neoadjuvantní chemoterapie a operace. Závěrem je doporučováno provedení primární cytoredukční operace s nulovým nádorovým reziduem, koncept neoadjuvantní chemoterapie a následné operace je rezervován pro pacientky, u kterých tento postup pro rozsah onemocnění primárně nelze použít.5 Hlavním limitem bývá postižení horní poloviny dutiny břišní. Nulové pooperační reziduum zvyšuje dvojnásobně celkové přežití pacientek.
V léčbě je standardním chemoterapeutickým dupletem kombinace carboplatiny a paclitaxelu. Ta je většinou dobře tolerovaná, nejčastěji se při léčbě vyskytuje neurotoxicita a hematotoxicita. Význam přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii u pacientek stadia III suboptimálně operovaných nebo stadia IV prokázala studie GOG218 ICON7. Ve studii GOG218 bylo primárním cílem přežití bez progrese (progression free survival, PFS), přičemž u skupiny podstupující chemoterapii byl medián PFS 10,3 měsíce, u skupiny podstupující chemoterapii a léčbu bevacizumabem byl 11,2 měsíce a u skupiny podstupující chemoterapii a podání bevacizumabu s následnou léčbou bevacizumabem byl medián 14,1 měsíce, rozdíl v celkovém přežití (overall survival, OS) nebyl pozorován.6 Ve studii ICON7 byl medián OS u pacientek jen s chemoterapií 44,6 měsíce a pacientek v rameni s kombinovanou léčbou 45,5 měsíce. V podskupině pacientek s nepříznivou prognózou byl zjištěn rozdíl v OS - medián OS u pacientek jen s chemoterapií činil 34,5 měsíce a u pacientek v rameni s kombinovanou léčbou 39,3 měsíce.7 Bevacizumab neprodlužuje celkové přežití, u pacientek se špatnou prognózou onemocnění mírně prodlužuje PFS. U těchto studií ale není shoda v dávkování, délce podávání a chybí i vhodný prediktor účinnosti.
V léčbě přináší zlom použití PARP (poly[ADP-ribóza]polymeráza) inhibitorů, které významně prodlužují PFS. Ve studii SOLO1 byl podáván olaparib u pacientek s relapsem karcinomu ovaria a BRCA mutací po chemoterapii založené na carboplatině a paclitaxelu. Olaparib byl podáván konsolidačně jako udržovací léčba. Bylo pozorováno statistické prodloužení PFS ve skupině pacientek užívajících olaparib oproti rameni s podáváním placeba (8,4 měsíce vs. 4,8 měsíce), nebyl však pozorován signifikantní rozdíl v OS. Při subanalýze ve skupině BRCA pozitivních pacientek užívajících olaparib bylo zaznamenáno signifikantně delší PFS než ve skupině s placebem (11,2 měsíce vs. 4,3 měsíce). Ve skupině BRCA negativních pacientek nebyl přínos tak významný (7,4 měsíce vs. 5,5 měsíce). 18 % pacientek v rameni s olaparibem užívalo léčbu déle než tři roky. Nežádoucí účinky u obou skupin většinou nebyly důvodem k ukončení léčby, jen k jejímu přerušení. Nejčastěji se vyskytovala nauzea, zvracení a únava.8 Tyto výsledky potvrdila studie II. fáze, nazvaná SOLO2.
V léčbě pacientek s karcinomem ovaria je důležitá nejen histologie, rozsah onemocnění a celkový stav pacientky, ale i genetické a molekulární vyšetření. Jejich význam se ukazuje hlavně s příchodem PARP inhibitorů, které byly průlomem a jejich důležitost se jeví nejvíce jako maintenance terapie při primární léčbě onemocnění. Důležitý je nejen poznatek o BRCA statusu, ale i další molekulární vyšetření, které nám umožní co nejpreciznější stratifikaci pacientek a nasazení léčby.
ZÁVĚR
Kazuistikou jsme chtěli ukázat na důležitost multidisciplinárního týmu při rozhodování o terapeutickém postupu, na význam genetického vyšetření u karcinomu ovarií a zejména na důležitost pacientky při rozhodování o léčebné strategii. Všechny tyto faktory mají velký vliv na účinek léčby a na přežití pacientky.
LITERATURA
- National Cancer Institute. Cancer stat facts: ovarian cancer [online]. Dostupné na: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.htmlwww.cancer.gov/publications/survival/ovary
- Skaznik-Wikiel ME, Sukumvanich P, Beriwal S, et al. Possible use of CA-125 level normalization after the third chemotherapy cycle in deciding on chemotherapy regimen in patients with epithelial ovarian cancer: brief report. Int J Gynecol Cancer 2011;1013-1017.
- Lee CK, Simes RJ, Brown C, et al. Prognostic nomogram to predict progression-free survival in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Br J Cancer 2011;105:1144-1150.
- Liu J, Cristea MC, Frankel P, et al. Clinical characteristics and outcomes of BRCA-associated ovarian cancer: genotype and survival. Cancer Genet 2012;205:34-41.
- Rosen B, Laframboise S, Ferguson S, et al. The impacts of neoadjuvant chemotherapy and of debulking surgery on survival from advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2014;134:462-467.
- Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365:2473-2483.
- Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365:2484-2496.
- Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018;379:2495-2505.