Pacientky s nádorem prsu a prokázanou mutací ze skupiny ATM v klinické praxi

04/2023

MUDr. Dagmar Brančíková, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

SOUHRN

Prevalence mutací genu ATM je v naší populaci nízká. Zatímco jeho vliv na zvýšení incidence nádorů je znám, výběr jednotlivých léčebných modalit u pozitivně testovaných pacientek není většinou jednoznačný. Uvádíme přehled studií a kazuistik u pacientek s časným karcinomem prsu s mutacemi v proteinu ATM a jejich vliv na rozhodování v klinické praxi. Mutace v genu ATM riziko vzniku kontralaterálního tumoru prsu zvyšuje v případě jakékoli vzácné missense varianty ATM; nositelky této mutace, které obdržely radiační terapii pro svůj první karcinom prsu, měly významně zvýšené riziko rozvoje kontralaterálního karcinomu prsu ve srovnání s neexponovanými ženami (2,8-3,3*), pro jiné varianty to však není potvrzeno. Údaje o toxicitě radioterapie jsou rozporuplné, jasnou kontraindikací zůstávají jen mutace v genu TP53, jinak není jednoznačná kontraindikace ani pro mutaci skupiny genů BRCA. U missence variant ATM lze riziko toxicity předpokládat a prokázáno je i zvýšené riziko pozdní poradiační fibrózy. Další data jsou o riziku podávání antracyklinů jednak pro nižší účinek u některých variant a jednak pro vyšší toxicitu. V systémové protinádorové léčbě jsou preferovanou variantou taxany. Naplánování protinádorové léčby u pacientek s časným karcinomem prsu s mutací v genu ATM je záležitostí multidisciplinárního týmu, kde je klíčové vyjádření genetika. Adjuvantní radioterapii a adjuvantní léčbu antracykliny je vždy nutno indikovat uvážlivě s ohledem na poměr rizik.

Klíčová slova

mutace genu ATM, časný karcinom prsu, toxicita radioterapie

SUMMARY

The prevalence of ATM mutations in our population is low, while the importance of increasing the incirdence of tumors is known, the individual treatment modalities and their choice in a positively tested patient is mostly not clear. We present reviews of studies and case reports in patients with mutations in the ATM protein and their influence on decision-making in clinical practice in patients with early breast cancer. A mutation in the ATM gene increases the risk of developing a contralateral breast tumor in carriers of any rare ATM missense variant who received radiation therapy for a first breast cancer had an optimal risk of developing a contralateral breast cancer compared to unexposed women by 2.8-33*, for other variants it however, it is not confirmed. The data on the toxicity of radiotherapy are full, the only clear contraindications to the contradiction remain are mutations in the TP53 gene, otherwise there is no clear contraindication even for the BRCA group mutation, although the risk of toxicity can be assumed for the ATM missense variant mutation and the risk of late consultation fibrosis can also be proven. Other data are about the risk of administering anthracyclines, both because of a lower effect in some variants and because of higher toxicity. In systemic antitumor treatment, taxanes are the preferred variant. Planning antitumor treatment in patients with early breast cancer and with a mutation in the ATM gene is a matter of a multidisciplinary team, where the expression of genetics is key. Adjuvant radiotherapy and adjuvant anthracycline treatment must always be indicated judiciously with regard to the risk ratio.

Key words

ATM gene mutation, non-advanced breast cancer, radiotherapy toxicity

ÚVOD

Změny v genu ATM jsou hlavní příčinou vzácné autosomálně recesivní poruchy, ataxie-telangiektázie. Tento stav je charakterizován neurodegenerací, cerebelární ataxií, okulomotorickou apraxií, choreoatetózou, teleangiektáziemi spojivek, častými infekcemi, imunodeficiencí, radiosenzitivitou a predispozicí k rakovině a byl popsán jako specifická chorobná jednotka v roce 1957. Prevalence mutací ATM se pohybuje od 0,5 % do 1 % v západní populaci, homozygotnost pro stejnou mutaci je však vzácná.¹ Gen ATM má různé funkce, včetně klíčové role při rozpoznávání a opravě dvouřetězcových zlomů. Reakce na poškození DNA zahrnuje rozpoznání poškozené DNA, nábor opravných proteinů, signalizaci kontrolním bodům buněčného cyklu a usnadnění apoptózy prostřednictvím regulace a aktivace. Vzhledem k tomu, že ATM se podílí na mnoha z těchto procesů, lze jej považovat za hlavního regulátora reakcí na poškození DNA.² Mutace genu ATM u nádoru prsu jsou tedy klasifikovány do tří hlavních kategorií: 1) zkrácené mutace spojené s nulovou produkcí proteinu; 2) mutace vedoucí k expresi mutantního proteinu postrádajícího kinázovou aktivitu; 3) missense mutace spojené se sníženou aktivitou kinázy. Kromě toho bylo také identifikováno několik variant, tzv. variant neurčitého významu (variant of uncertain significance, VUS), které vykazují nedefinovaný funkční efekt.^3,4

INCIDENCE NÁDORŮ A KONTRALATERÁLNÍ NÁDOR PRSU

U osob, které jsou heterozygotní pro onemocnění ataxií-telangiektázií, je odhad relativního rizika vzniku zhoubného nádoru 2,3 pro muže (p = 0,014) a 3,1 pro ženy (p = 0,004). Karcinom prsu u žen byl rakovinou nejzřetelněji spojenou s heterozygotností pro ataxii-telangiektázii (poměr četnosti 3,0 [p = 0,028]; relativní riziko heterozygotů 6,8 [p = 0,006]).⁵ V multicentrické populační případové a kontrolní studii byly studovány čtyři běžné varianty ATM (c.1899-55T>G; c.3161C>G; c.6348-54T>C a c.5558A>T), které byly spojeny s nižším rizikem kontralaterálního karcinomu prsu (celkové relativní riziko [relative risk, RR] 0,8; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,6-0,9) ve srovnání s pacienty se vzácnými missense mutacemi ATM. Ochranné mechanismy jsou vysvětlovány jako změny aktivity genu ATM v reakci na poškození DNA nebo prostřednictvím jeho role v regulaci TP53.⁶ Je pravděpodobné, že běžné varianty ATM mohou mít ochranný účinek a snížit riziko kontralaterálního karcinomu prsu, zatímco vzácné ATM missense varianty mohou působit synergicky s radiační expozicí a zvýšit toto riziko.⁷ Varianty c.1899-55T>G (RR 0,5; 95% CI 0,3-0,8), c.3161C>G (RR 0,5; 95% CI 0,3-0,9), c.5558A>T (RR 0,2; 95% CI 0,1-0,6) a c.6348-54T>C (RR 0,2; 95% CI 0,1-0,8) byly spojeny s významně sníženým rizikem. Na druhou stranu, nositelky jakékoli vzácné missense varianty ATM, které obdržely radiační terapii pro svůj první karcinom prsu, měly významně zvýšené riziko kontralaterálního karcinomu prsu ve srovnání s neexponovanými ženami (RR 2,8 pro dávku ≥ 1,0 Gy a RR 3,3 pro dávku> 1,0 Gy do kontralaterálního prsu). Přímý vztah mezi přítomností variant ATM a celkovým rizikem kontralaterálního karcinomu prsu zůstává kontroverzní, ačkoli se zdá, že kombinace radioterapie a určitých missense variant ATM urychluje vývoj nádoru.⁸

Pokud jde o účinek nízkých dávek přijímaných kontralaterálním prsem, přinesla zajímavá zjištění populační studie případů a kontrol provedená v kohortě 52 536 přeživších s unilaterálním karcinomem prsu se všemi ženami testovanými na mutace BRCA1 a BRCA2. U žen s radioterapií byla průměrná dávka záření 1,1 Gy (rozmezí 0,02-6,2 Gy). Riziko rozvoje kontralaterálního nádoru prsu bylo zvýšené u žen, které měly mutaci BRCA1/BRCA2 (RR 4,5; CI 3,0-6,8) a u žen léčených radioterapií (RR 1,2; CI 1,0-1,6). Mezi nositeli mutace ATM VUS však zvýšení rizika spojeného s dávkou záření nebylo statisticky významné.⁹

RADIOTERAPIE

Mutace genu ATM vykazují široké spektrum účinků na radiosenzitivitu in vitro a in vivo. Buňky s deficitem ATM vykazují po vystavení záření poškození DNA, ztrátu aktivace kontrolních bodů buněčného cyklu G1-S, S a G2-M; navíc se u nich vyvine defekt v drahách stresové odezvy, zdají se být odolnější vůči apoptóze vyvolané radiací.¹⁰ Na základě experimentů na myších a buněčné kultuře dermálních fibroblastů byla zaznamenána zvýšená radiosenzitivita v buňkách nosičů mutace v souvislosti s down-regulací hodnot proteinů ATM, jak bylo rovněž pozorováno v publikované kazuistice.¹¹ Studie in vivo naznačují široké spektrum odezvy ve prospěch účinnosti ozáření u pacientů s nádorem prsu s patogenní variantou ATM kvůli jejich deficitu v mechanismech opravy nesouladu DNA.

Epidemiologické důkazy naznačují, že funkční genetické varianty v genech ATM a TP53 mohou mít vliv na riziko nežádoucích účinků vyvolaných radioterapií. Závěry studií jsou zatím rozporuplné. V roce 2014 byla provedena metaanalýza toxicity u 4 868 pacientů s podáváním radioterapie a mutacemi, která kvantitativně zkoumala potenciální interakci mezi polymorfismy ATM Asp1853Asn a TP53 Arg72Pro a riziko časných i pozdních nežádoucích účinků vyvolaných radioterapií. Do této analýzy bylo zahrnuto celkem dvacet článků, ale nebyly nalezeny žádné významné souvislosti mezi polymorfismy ATM Asp1853Asn a TP53 Arg72Pro a rizikem nežádoucích účinků radioterapie. Při střední době sledování 72 měsíců byly recidivy pozorovány u 7 % žen léčených zářením, na rozdíl od 48 % žen neléčených adjuvantní radioterapií.¹² Naproti tomu další analýza z roku 2016 prokázala na skupině 2 000 pacientů z devíti studií, že minoritní alela polymorfismu rs1801516 byla spojena s významně zvýšeným rizikem rozvoje pozdní fibrózy (poměr šancí [odds ratio, OR] 1,78, 95 % CI 1,07-2,94).¹³

V další studii na kohortě 138 pacientů s časným karcinomem prsu po konzervativním výkonu, kteří dostávali adjuvantní radioterapii, nebyl nalezen žádný rozdíl v sedmiletém přežití bez lokálního relapsu přenašečů oproti nemutovaným (88 % vs. 94 %; p = 0,34).¹⁴ Ve studii mezi pacienty s nádorem prsu přenašeči zkrácené mutace ATM se sestřihovou mutací 1066-6T-G, kteří podstoupili alespoň jeden cyklus radioterapie, při mediánu sledování 5,1 roku (rozmezí 1,7-7,2) po dokončení radioterapie došlo k lokálnímu relapsu u jediné pacientky, jež po záchovné operaci prsu odmítla radioterapii.¹⁵ V případě mutací genu ATM klasifikovaných jako VUS se jejich funkční vliv na radiosenzitivitu nepotvrdil, ve studii bylo pět pacientů s rakovinou prsu a různými zárodečnými heterozygotními mutacemi ATM po radioterapii bez recidivy s mediánem trvání 18 měsíců.³

CHIRURGIE NEBO RADIOTERAPIE?

Nedostatek studií fáze II-III hodnotících účinek adjuvantní radioterapie u pacientů s nádory prsu nesoucími mutace, jako BRCA1/2, TP53 a ATM, vyvolává kontroverzní údaje a nejistoty ohledně přínosu adjuvantní radioterapie u těchto pacientů, což podporuje ablaci prsu, eventuálně s okamžitou rekonstrukcí, jako preferovaný postup u skupiny pacientek s těmito mutacemi. Ve sturdii Women’s Environment, Cancer and Radiation Epidemiology bylo zvýšeno relativní riziko rozvoje druhého primárního karcinomu v kontralaterálním prsu u žen, které jsou nositelkami missense mutace ATM nebo zkrácené mutace (nadměrné relativní riziko je tedy relativní riziko - 1 = 0,3 nebo 30 %).¹⁶ V analýze Surveillance, Epidemiology, and End Results je riziko vzniku druhého primárního karcinomu prsu pět let po prvním primárním karcinomu prsu 2,9 %. Proto lze pětileté absolutní riziko vzniku druhého primárního karcinomu prsu mezi nositelkami missense mutace ATM nebo zkrácené mutace zhruba odhadnout na 3,8 %.¹⁷ Mutační stav BRCA nepředstavuje sám o sobě absolutní kontraindikaci adjuvantní radioterapie, když je indikována u pacientů se středně rizikovými genovými mutacemi s opatrností. Mutace v genu TP53 jsou považovány za absolutní kontraindikace radioterapie s výjimkou pacientů s výrazně velmi vysokým rizikem lokoregionální recidivy. V multidisciplinárním indikujícím týmu (ideálně je genetik členem týmu) by měly být vždy projednány důležité informace o typu a riziku zjištěných mutací konkrétní pacientky spolu s rozsahem choroby, interkurencemi, věkem a preferencemi pacientky.¹⁸

CHEMOTERAPIE

Mutace ovlivňující protein p53 nebo jeho upstream aktivátor Chk2 jsou spojeny s rezistencí na chemoterapii poškozující DNA u rakoviny prsu. ATM (ataxia telangiectasia mutated protein) je klíčovým aktivátorem p53 a Chk2 v reakci na genotoxický stres. Je ověřeno, že nízké hodnoty exprese ATM nebo mutace ovlivňující buď TP53 (L2/L3), nebo CHEK2 jsou spojeny s rezistencí na antracyklin (p = 0,0074). Pomocí různých hraničních hodnot klasifikujících 5-50 % nádorů jako „nízké ATM expresory“ byly výsledky potvrzeny i v této kohortě (multivariační analýza: celkový test modelu, p = 0,007).

Nízká exprese ATM byla v několika studiích spojena s horším dlouhodobým výsledkem u pacientů s nádory s divokým typem TP53/CHEK2, ale nikoli u pacientů s mutacemi TP53/CHEK2 napříč různými kohortami. Hodnoty exprese ATM však nemají žádný vliv na výsledek u pacientů léčených monoterapií paclitaxelem.

Vzhledem k silné korelaci mezi defekty v dráze ATM-Chk2-p53 a rezistencí vůči terapii poškozující DNA může být screening funkčního stavu v této dráze cenným testem před léčbou, který ukazuje, zda daný pacient bude na léčbu antracykliny pravděpodobně reagovat, či nikoli. Pacienti s neaktivní dráhou ATM-Chk2-p53 mohou být ušetřeni zbytečné léčby poškozující DNA a místo toho jim může být poskytnuta alternativní léčba, například mikrotubulové jedy (taxany, eribulin).¹⁹ Data ukazují na p53 a jeho upstream aktivátory, Chk2 a ATM, jako funkční dráhu provádějící reakci na chemoterapii poškozující DNA u pacientů s rakovinou prsu. Pokud je tato kaskáda narušena mutacemi TP53 nebo CHEK2 nebo nízkými hodnotami exprese ATM, odpověď na terapii antracykliny může být významně nižší, a pacienti by tedy měli mít v léčbě preferovanou alternativní léčbu taxany.²⁰

ZÁVĚR

U pacientky s časným karcinomem prsu s mutací v genu ATM je třeba znát co nejdříve informaci o typu mutace, aby multidisciplinární tým mohl o léčbě rozhodnout co nejprecizněji. I když údaje o toxicitě chemoterapie a radioterapie jsou zatím rozporuplné, u variant s missence mutacemi ATM lze předpokládat zvýšené riziko kontralaterálního karcinomu prsu při radioterapii a riziko nízké účinnosti a vysoké toxicity antracyklinů, zvláště u mladých pacientek, kde je třeba brát ohled i na riziko vzniku pozdní poradiační fibrózy a toxicity s tímto spojené

LITERATURA

1. Estiar MA, Mehdipour P. ATM in breast and brain tumors: a comprehensive review. Cancer Biol Med 2018;15:210-227.
2. Pandita TK. 14th international workshop on ataxia-telangiectasia ATW2012. DNA Repair (Amst) 2012;11:853-856.
3. Mullins BT, Gupta G. Increased radiation toxicity with germline ATM variant of uncertain clinical significance. Rep Pract Oncol Radiother 2019;24:672-680.
4. ScottSP, Bendix R, Chen P, et al. Missense mutations but not allelic variants alter the function of ATM by dominant interference in patients with breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:925-930.
5. Swift M, Reitnauer PJ, Morrell D, Chase CL. Breast and other cancersin families with ataxia-telangiectasia. N Eng J Med 1987;316:1289-1294.
6. Concannon P, Haile RW, B0rresen-Dale AL, et al.; The WECARE Study Collaborative Group. Variants in the ATM gene associated with a reduced risk of contralateral breast cancer. Cancer Res 2008;68:64:6486-6491.
7. Bernstein JL; WECARE Study Collaborative Group & Patrick Concannon. ATM, radiation, and the risk of second primary breast cancer. Int J Radiat Biol 2017;93:1121-1127.
8. Broeks A, Braaf LM, Huseinovic A, et al. The spectrum of ATM missense variants and their contribution to contralateral breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008;107:243-248.
9. Bernstein JL, Thomas DC, Shore RE, et al.; WECARE Study Collaborative Group. Contralateral breast cancer after radiotherapy among BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers: a WECARE study report. Eur J Cancer 2013;49:2979-2985.
10. Barlow C, Brown KD, Deng CX, et al. Atm selectively regulates distinct p53- dependent cell-cycle checkpoint and apoptotic pathways. Nat Genet 1997;17:453-456.
11. Worgul BV, Smilenov L, Brenner DJ, et al. Atm heterozygous mice are more sensitive to radiation induced cataracts than are their wild-type counterparts. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:9836-9839.
12. Su M, Yin ZH, Wu W, et al. Meta-analysis of associations between ATMAsp1853Asn and TP53 Arg72Pro polymorphisms and adverse effects of cancer radiotherapy. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15:10675-10681.
13. Zhang Y, Liu Z, Wang M, et al. Single nucleotide polymorphism rs1801516 in ataxia telangiectasia-mutated gene predicts late fibrosis in cancer patients after radiotherapy: A PRISMA-Compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2016;95:e3267.
14. Meyer A, John E, Dork T, et al. Breast cancer in female carriers of ATM gene alterations: outcome of adjuvant radiotherapy. Radiother Oncol 2004;72:319-323.
15. Bremer M, Klopper K, Yamini P, et al. Clinical radiosensitivity in breast cancer patients carrying pathogenic ATM gene mutations: no observation of increased radiation-induced acute or late effects. Radiother Oncol 2003;69:155-160.
16. Bernstein JL, Haile RW, Stovall M, et al.; WECARE Study Collaborative Group. Radiation exposure, the ATM gene, and contralateral breast cancer in the women’s environmental cancer and radiation epidemiology study. J Natl Cancer Inst 2010;102:475-483.
17. Bergom C, West CM, Higginson DS, et al. The implications of genetic testing on radiation therapy decisions: a guide for radiation oncologists. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105:698-712.
18. Lazzari G, Buono G, Zannino B, Silvano G. Breast Cancer adjuvant radiotherapy in BRCA1/2, TP53, ATM genes mutations: Are there solved issues? Breast Cancer (Dove Med Press) 2021;13:299-310.
19. Jiang H, Reinhardt HC, Bartkova J, et al. The combined status of ATM and p53 link tumor development with therapeutic response. Genes Dev 2009;23:1895-1909.
20. Knappskog S, Chrisanthar R, Lokkevik E, et al. Low expression levels of ATM may substitute for CHEK2 / TP53 mutations predicting resistance towards anthracycline and mitomycin chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res 2012;14:R47.