Novinky v radioterapii v roce 2020

02/2021

Doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D.; MUDr. Tereza Kohlová

Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

 

SOUHRN

Snahou článku je podat přehled studií publikovaných v roce 2020, které mění a změnily klinickou praxi v radiační onkologii. Výčet studií nemá ambice být kompletní, určitě nebudou obsaženy všechny zajímavé, ale většina těch nejpodstatnějších randomizovaných studií fáze III. Radioterapii, podobně jako jiné obory v roce 2020, ovlivňovala pandemie covidu-19, a proto se do praxe rychleji zaváděly např. kratší hypofrakcionační režimy. Na druhou stranu je důležité si uvědomit, jak je časový faktor pro výsledky léčby našich pacientů důležitý. Na prvním místě v každé situaci jsou především onkologické výsledky a postupy vycházející zejména z dat velkých randomizovaných studií.

 

Klíčová slova

radioterapie, covid-19, hypofrakcionace, randomizované studie

 

SUMMARY

The aim of the article is to provide an overview of studies published in 2020 that change and have changed clinical practice in radiation oncology. The list of studies does not have the ambition to be complete, it will certainly not include all the interesting, but most of the most important randomized phase III studies. Radiotherapy, like other fields in 2020, was affected by the Covid-19 pandemic, and therefore shorter hypofractionation regimens were introduced more quickly into practice. On the other hand, it is important to realize how important the time factor is for the results of our patienťs treatment. In the first place in every situation are mainly oncological results and procedures based mainly on the data of large randomized studies.

 

Key words

radiotherapy, COVID-19, hypofractionation, randomized trials

 

 

 

 

ÚVOD

Není možné začít článek o novinkách v roce 2020 jinak, než jakým způsobem pandemie onemocněním covid-19 ovlivnila léčbu zářením. První publikace na toto téma se začaly objevovat již na jaře, kdy i odborné společnosti zaujaly postoj k léčbě covid-19 pozitivních pacientů. Stranou nezůstala ani Společnost radiační onkologie, biologie a fyziky ČLS JEP (SROBF), která na svých stránkách zveřejnila vyjádření výboru SROBF určené pro pacienty. Týká se zejména využití různých kratších frakcionačních režimů, dokončení radioterapie (RT) u pozitivních pacientů, naopak odložení zahájení RT v případě, že to nebude mít negativní dopad na výsledky léčby. Na podzim byla tomuto tématu věnována již řada větších review v mezinárodních odborných časopisech.1 Nejčastěji byly doporučovány hypofrakcionační schémata v kurativní nebo adjuvantní léčbě, zejména u některých diagnóz: karcinom rekta, adjuvantní RT u karcinomu prsu, kurativní RT u karcinomu prostaty a RT u glioblastomu. Většina těchto režimů má oporu v datech z klinických studií. Často tuto problematiku řešili italští kolegové, kteří měli na jaře s pandemií nejvíce zkušeností. V práci uveřejněné v létě se věnují praktickým doporučením, jak přistupovat v této nelehké době k RT u jednotlivých diagnóz.2 Snahou je samozřejmě co nejvíce snížit počty návštěv pacientů, snížit riziko nákazy ostatních pacientů, ale i zdravotnického personálu. Není doporučeno odkládat radikální ani paliativní léčbu plicních nádorů. Odložit lze ale např. pooperační léčbu u nemalobuněčného karcinomu plic (non-small-cell lung cancer, NSCLC) a profylaktické ozáření krania u malobuněčného karcinomu plic (small-cell lung cancer, SCLC.) V případě předoperační RT nádorů rekta je doporučeno využívat hypofrakcionační režim (5x 5 Gy) s odloženou operací a normofrakcionační ponechat pouze pro konkomitantní chemoradioterapii u velmi pokročilých nádorů. U nádorů prostaty středního a vysokého rizika je preferována čtyřměsíční až šestiměsíční neoadjuvantní hormonální léčba. U nízce rizikového karcinomu je možné RT odložit nebo zvolit také kratší režim RT, např. 20x 3 Gy.

U nádorů prsu jsou vhodné hypofrakcionační režimy s 15 až 16 frakcemi (40,0-42,5 Gy) i v případě ozařování lymfatických uzlin. O vynechání RT lze uvažovat u starších (nad 65 let) méně rizikových žen (G1-2, tumor do 3 cm, N0), které mají zahájenou hormonální léčbu. Je možné také vynechat boost u většiny žen nad 40 let. Tato doporučení byla publikována v časopisu Clinical Oncology.3

Společnosti American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) i European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) uveřejnily společný konsensus ohledně přístupu k RT nádorů hlavy a krku.4 Experti se v něm shodli, že není vhodné odkládat radikální RT o více než čtyři až šest týdnů od stanovení diagnózy. Vysokou prioritu mají také pacienti s adjuvantní RT po R1 resekci. Přerušení již zahájené RT je doporučeno pouze při vážných symptomech onemocnění covidem-19, jako je silný kašel, bolest na hrudi, obtížné dýchání.

Obdobné společné doporučení společností ESTRO a ASTRO bylo publikováno i pro nádory plic.5 Je v něm vypracováno několik možných scénářů v rámci pandemie. Nejdůležitější je však vyvinout úsilí, aby nebyla ohrožena prognóza pacientů odchýlením se od indikované radioterapie. Obvykle se doporučuje odložit nebo přerušit radioterapii pozitivních pacientů s covidem-19, aby se zabránilo expozici dalších pacientů i personálu. V případě scénáře pandemie, kde musíme počítat s již omezenými zdroji (např. nemocný personál), patří mezi důležité faktory pro třídění pacientů potenciál pro jejich vyléčení, očekávaná délka života a výkonnostní stav.

Guidelines studijní skupiny International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) pro RT hematologických malignit doporučuje vynechat paliativní RT jako léčbu bolesti nebo konsolidační RT po chemoterapii u agresivních lymfomů, odložit RT u indolentních lymfomů, používat hypofrakcionační režimy jako alternativu k normofrakcionačním.6

I v případě diagnóz, u kterých se před pandemií používala hypofrakcionace pouze spíše v rámci paliativní léčby, lze ji v současnosti v některých situacích zvážit. Příkladem může být karcinom jícnu a např. režim 40 Gy v 15 frakcích s týdenním podáním paclitaxelu a carboplatiny.7

 

NOVINKY V RADIOTERAPII U KARCINOMU PLIC

Rok 2020 byl na novinky v léčbě zářením u NSCLC, zejména III. stadia, relativně bohatý.

Nemalobuněčný karcinom plic stadia III je velmi heterogenní skupinou onemocnění. Část nemocných je resekabilních, přibližně 30 % nemocných stadia IIIA a IIIB je neresekabilních. Zlatým standardem léčby u této skupiny byla doposud konkomitantní chemoradioterapie (CHT/RT). Ve studii PACIFIC byla hodnocena udržovací, respektive konsolidační léčba s durvalumabem po dokončení CHT/RT. Pacienti v dobrém celkovém stavu byli randomizováni v poměru 2 : 1, v jednom rameni dostávali intravenózní infuzi durvalumabu (n = 476), v druhém placebo (n = 237). Tříleté výsledky studie byly uveřejněny v roce 2020. Medián celkového přežití s durvalumabem nebyl dosažen, v rameni s placebem byl 29,1 měsíce (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,69). Celkové přežití (overall survival, OS) po 36 měsících bylo 57 % vs. 43,5 %.8 Pokud byla léčba s durvalumabem zahájena do 14 dnů po ukončení CHT/RT, bylo ve srovnání s léčbou zahájenou po delší době významně sníženo riziko úmrtí. Studie PACIFIC jednoznačně mění klinickou praxi v radikální léčbě pacientů s inoperabilním NSCLC klinického stadia III. Udržovací léčba s durvalumabem je součástí mezinárodních doporučení9 i doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP, uvedeného v tzv. Modré knize10.

Snaha o zlepšení výsledků konkomitantní CHT/RT vedla autory k uspořádání studie RTOG 0617, ve které v experimentálním rameni byla dávka RT eskalována na 74 Gy. V roce 2020 byly publikovány dlouhodobé výsledky s mediánem sledování 5,1 roku.11 Medián OS byl 28,7 měsíce pro standardní dávku RT (60 Gy) vs. 20,3 měsíce ve vysokodávkovém rameni (74 Gy) (p = 0,0072), pětileté OS bylo 32,1 % vs. 23 % a přežití bez progrese 18,3 % vs. 13 % (p = 0,055). Přidání cetuximabu v obou ramenech výsledky také nezlepšilo. Standardní proto pro radikální RT u NSCLC zůstává dávka 60 Gy.

Na konferenci European Society for Medical Oncology v roce 2020 (ESMO Virtual Congress 2020) byly publikovány závěry multicentrické randomizované studie Lung ART. Pacienti s NSCLC stadia IIIA s postižením regionálních mízních uzlin N2 byli operováni a po operaci buď ozářeni (252 pacienti) v dávce 54 Gy ve 27-30 frakcích, nebo sledováni (249 pacientů). Předoperační chemoterapii mělo 13 %. Přežití bez progrese bylo 47,1 % v rameni s RT a 43,8 % v kontrolním rameni (p = 0,16). Celkové přežití po třech letech bylo 66,5 % u pacientů s RT a 68,5 % bez RT, což také není statisticky signifikantní.12 Pooperační RT by tedy neměla být indikována u pacientů s NSCLC po kompletní resekci.

Nové doporučení společnosti ASTRO pro RT u SCLC bylo zveřejněno v květnu 2020 a věnuje se indikaci RT, frakcionaci, technice RT, roli stereotaktické RT (stereotactic body radiation therapy, SBRT), načasování RT u limitovaného onemocnění, konsolidační RT u extenzivního onemocnění a provedení profylaktického ozáření krania (prophylactic cranial irradiation, PCI).13 U pacientů s limitovaným stadiem SCLC je nejlepší RT aplikovat současně s prvním nebo druhým cyklem chemoterapie. Doporučená dávka záření je 45 Gy, 2x denně 1,5 Gy na frakci nebo dávka 60-70 Gy, 2 Gy/frakci 1x denně. Cílový objem by měl zaujmout tumor a makroskopicky postižené uzliny na podkladě vyšetření pozitronovou emisní tomografií a výpočetní tomografií (PET/CT). Stereotaktickou RT je možné použít u nádorů stadia I, II N0 v případě kontraindikace operace. Profylaktické ozáření krania v dávce 10x 2,5 Gy je doporučeno u limitovaného i extenzivního onemocnění u pacientů odpovídajících na léčbu a v dobrém celkovém stavu. U pacientů s extenzivním stadiem SCLC, kteří odpovídají na chemoterapii, je doporučena i konsolidační RT na oblast reziduálního tumoru na plicích v dávce 10x 3 Gy.

 

NOVINKY V RADIOTERAPII U KARCINOMU REKTA

Studie RAPIDO je multicentrická studie fáze III, která zařazovala pacienty s nově diagnostikovaným vysoce rizikovým karcinomem rekta stadia T4a nebo T4b nebo extramurální vaskulární invazí nebo postižením uzlin N2 nebo infiltrací mezorektální fascie. V experimentálním rameni byla provedena předoperační RT v dávce 5x 5 Gy následovaná CHT (6x CAPOX nebo 9x FOLFOX) a operací. V kontrolním rameni byli pacienti léčeni konkomitantní CHT/RT s následnou totální mezorektální excizí.14 Zařazeno bylo celkem 920 pacientů. S mediánem sledování 4,6 roku kumulativní pravděpodobnost selhání léčby byla 23,7 % v experimentálním rameni, 30,4 % v kontrolním rameni (HR 0,75, p = 0,019). Vážnější toxicita byla v obou ramenech podobná. Zvýšení účinnosti léčby v experimentálním rameni bylo způsobeno podáním systémové léčby, a proto by tato kombinace u určité podskupiny nemocných měla být zařazena do léčebného algoritmu.

Možné kombinace předoperační RT v hypofrakcionačním režimu s chemoterapií jsou již zařazeny v doporučení společnosti ASTRO publikovaném ke konci roku 2020.15

 

NOVINKY V RADIOTERAPII U NÁDORŮ HLAVY A KRKU

Jednou ze základních léčebných modalit u lokálně pokročilého spinocelulárního nádoru hlavy a krku je konkomitantní CHT/RT. Studie ARTSCAN je randomizovaná studie fáze III, která hodnotila účinnost a toxicitu s radioterapií konkomitantně podávané terapie cisplatinou nebo cetuximabem.16 Pacienti s nádory T3 a T4 byli sekundárně randomizováni mezi RT v dávce 68 Gy, nebo 73,1 Gy. Studie byla předčasně uzavřena po interim analýze. Celkové přežití po třech letech bylo v rameni s cisplatinou 88 %, v rameni s cetuximabem 78 %. Kumulativní incidence lokoregionálního selhání byla 9 % s cisplatinou vs. 23 % s cetuximabem. Eskalace dávky RT nezvýšila lokální kontrolu onemocnění.

Cílem studie PacCis bylo zjistit, zda u lokálně pokročilého karcinomu kombinace paclitaxelu s cisplatinou (PacCis) a nižší dávky RT (63,6 Gy) je lepší než standardní kombinace fluorouracilu a cisplatiny (CisFU) s RT (70,6 Gy).17 Zařazeno bylo 221 pacientů, medián sledování byl 3,7 roku. Tříleté přežití bez progrese onemocnění (disease free survival, DFS) v rameni CisFU bylo 58,2 % oproti 48,4 % (p = 0,52) v rameni PacCis, tříleté celkové přežití 64,6 % vs. 59,2 % (p = 0,43). Pouze v podskupině pacientů s orofaryngeálním p16+ karcinomem byla nižší dávka záření postačující. Hematologická toxicita ale byla významně nižší v rameni s paclitaxelem.

Lepší výsledky jsou očekávány od kombinace RT s imunoterapií. Na kongresu Multidisciplinary Head and Neck Cancers Symposium konaném v únoru 2020 v Arizoně byly prezentovány výsledky studie fáze II.18 Zařazeno bylo 29 pacientů s lokálně pokročilým nádorem hlavy a krku, kteří nemohli být léčeni cisplatinou z důvodu poškozeného sluchu, ledvin nebo nervů. Pacienti obdrželi tři cykly pembrolizumabu současně s RT a poté další tři cykly. Jednoleté OS bylo 86 %, dvouleté 75 %. Jednoleté OS pro pacienty s orofaryngeálním karcinomem p16+ bylo 94 %.

Technika RT s modulovanou intenzitou svazku (intensity modulated radiotherapy, IMRT) je již běžnou denní praxí u pacientů s nádory hlavy a krku. Dlouhodobá data s mediánem sledování 140 měsíců srovnávající trojrozměrnou RT a techniku IMRT neukázala signifikantní rozdíl v lokoregionální kontrole, celkovém přežití ani ve specifickém přežití. Signifikantně menší však byl podíl pacientů s pozdní toxicitou G2 (xerostomie a podkožní fibróza) ozářených technikou IMRT.19

S technikou IMRT je možné také eskalovat dávku záření. Studie GORTEC 2004-01 srovnávala konformní RT v dávce 70 Gy ve 35 frakcích s technikou IMRT v dávce 75 Gy v 35 frakcích.20 Medián sledování byl 60,5 měsíce. Dávková eskalace nevedla ke zlepšení lokoregionální kontroly onemocnění ani ke zlepšení celkového přežití. Ale technika IMRT statisticky významně snížila výskyt xerostomie G ≥ 2 (ve třech letech 11 % vs. 45 %).

Naopak snížením dávky záření na nepostižené lymfatické uzliny, tedy tzv. elektivním ozářením, se zabývala studie belgických autorů.21 Dvě stě pacientů bylo randomizováno buď k elektivnímu ozáření uzlin v dávce 50 Gy, nebo v dávce 40 Gy. Primární tumor obdržel standardní dávku 70 Gy. Regionální rekurence byla v pěti letech 7,5 % (50 Gy) vs. 14,0 % (40 Gy) (p = 0,10). Pětileté OS bylo 49,6 % vs. 56,5 % (p = 0,56). Redukce dávky na nepostižené uzliny se tak jeví bezpečná.

Standardem léčby nádorů hlavy a krku je kombinace chirurgie, radioterapie a chemoterapie. Ve snaze zlepšit léčebné výsledky byly publikovány nomogramy a doporučení pro zahájení pooperační radioterapie.22 Jako kritická doba pro zahájení RT se jeví hranice šesti týdnů. Studie zahrnovala data 60 766 pacientů, na jejichž základě byly vytvořeny dva nomogramy. Nomogram s údaji před operací byl vyvinut za účelem odhadů možných zpoždění při zahájení pooperační léčby. Může tak pomoci zlepšit informovanost před zahájením léčby a umožnit poskytovat rychlejší intervence pacientům s vysokým rizikem takového zpoždění. Nomogram na základě pooperačních dat může být hnací silou institucionálních iniciativ na zlepšení kvality péče.

 

NOVINKY V RADIOTERAPII U NÁDORŮ PRSU

Hypofrakcionace je stále aktuální téma u adjuvantní radioterapie karcinomu prsu, zvláště v roce 2020. Třítýdenní režim (42,56 Gy v 16 frakcích) ve srovnání s pětitýdenním (50,0 Gy v 25 frakcích) má dokonce nižší akutní toxicitu a zlepšuje kvalitu života, což bylo prokázáno na souboru 161 pacientek.23 V současnosti je třítýdenní hypofrakcionační režim považován za standard v adjuvantní radioterapii časného karcinomu prsu.

Zkrácení délky adjuvantní léčby je předmětem dalších studií. V současnosti byly publikovány pětileté výsledky studie FAST Forward, ve které se třítýdenní režim (40 Gy v 15 frakcích) srovnával s jednotýdenním (27 Gy v 5 frakcích).24 Zkrácený režim nebyl inferiorní v lokální kontrole a byl bezpečný pro zdravé tkáně.

Nejvíce závažnou pozdní toxicitou po ozáření prsu může být toxicita kardiální. Pro její hodnocení je velmi důležitá dostatečně dlouhá doba sledování. Dvacetileté výsledky publikovala švédská skupina ve studii SweBCGRT.25 Studie zahrnovala 1 187 žen s nádory T1-T2 N0 s pooperační RT nebo bez ní. Kumulativní incidence kardiální mortality byla 12,4 % v kontrolní skupině oproti 13,0 % ve skupině s RT (p = 0,8). Ve skupině s RT byla zvýšená incidence úmrtí na mozkové příhody (6,7 % vs. 3,4 %), což mohlo být sekundárním důsledkem případné kardiální morbidity.

Doporučení pro použití intraoperační radioterapie s použitím elektronových svazků (intraoperative electron radiotherapy, IOERT) bylo publikováno jako ucelené review.26 Data o použití IOERT k ozáření pouze lůžka nádoru vycházejí především z italské studie ELIOT. V případě použití IOERT k ozáření pouze lůžka nádoru byl prokázán signifikantně vyšší výskyt relapsu v prsu než při ozáření celého prsu. Je proto velmi nutný opatrný výběr pacientek pro tuto metodu. Mělo by se jednat o ženy spadající do nízce rizikové skupiny podle společných kritérií ASTRO a ESTRO. Pro doozáření lůžka tumoru, tedy jako boost po ozáření celého prsu, je technika IOERT vhodná a má dobré kosmetické výsledky.

K ozáření lůžka tumoru lze použít i jinou metodu, např. s použitím speciálních přístrojů. Ve studii TARGIT byly pacientky starší 45 let s nádory do 3,5 cm N0-N1 po parciální mastektomii randomizovány k ozáření celého prsu, nebo k ozáření pouze lůžka nádoru s použitím přístroje Intrabeam. Zařazeno bylo 2 298 žen. S mediánem sledování 8,6 let nebyl nalezen statisticky signifikantní rozdíl v přežití bez lokální rekurence (p = 0,28), v přežití bez mastektomie (p = 0,74), v přežití bez vzdálené diseminace (p = 0,3), v celkovém přežití (p = 0,13) a ve specifickém přežití (p = 0,54).27

Adjuvantní radioterapie je většinou aplikována až po dokončení adjuvantní chemoterapie. Studie SECRAB srovnávala výsledky a toxicitu sekvenční a konkomitantní CHT/RT u pacientek s časným karcinomem prsu.28 Randomizováno bylo 2 297 pacientek. Lokální rekurence v deseti letech byla 4,6 % v rameni s konkomitantní CHT/RT a 7,1 % v rameni se sekvenční CHT/RT. Nebyl nalezen rozdíl v celkovém ani specifickém přežití. Vážnější kožní toxicita byla u 24 % pacientek v rameni s konkomitantní CHT/RT oproti 15 % v rameni se sekvenční CHT/RT (p < 0,0001). Konkomitantní aplikace chemoterapie a radioterapie významně zlepšila lokální kontrolu onemocnění. Zvýšení akutní kožní toxicity bylo akceptovatelné.

Na základě genomických testů by mohl být odhadnut přínos adjuvantní radioterapie u konkrétní pacientky a konkrétního nádoru. Retrospektivní analýza 316 postmenopauzálních žen ze studie SWOG odhalila, že vyšší rekurence skóre je spojeno s vyšší pravděpodobností lokoregionální recidivy.29 Nicméně závěry německé skupiny radiačních onkologů využití genomických testů zatím nedoporučují pro klinické využití.30 Důkazy možné prediktivní hodnoty genové exprese pro RT nyní podle názoru této skupiny nepodporují jejich zařazení do rozhodovacího procesu o indikaci adjuvantní RT. Důvodem je metodologická slabost a limitace s ohledem na výběr pacientek, nerandomizovaná data a omezená data z prospektivních studií.

Radioterapie po mastektomii snižuje pravděpodobnost rekurence a zlepšuje celkové přežití. Zůstává však nejasné, zda tento význam má RT i u pacientek s pozitivitou receptoru pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor type 2, HER2), které jsou léčené trastuzumabem. Retrospektivně byla zhodnocena data 1 633 pacientek ze studie HERA, která studovala účinnost trastuzumabu u HER pozitivních pacientek. Medián sledování byl 11 let. Z celkového počtu jich 940 (57,6 %) obdrželo RT. Pacientky s 1-3 pozitivními uzlinami měly přežití bez lokoregionální recidivy 97 % ve skupině s RT, 90 % bez RT (HR = 0,20, p = 0,004), ale bez signifikantního zlepšení celkového přežití.31

Stále je diskutována role lokální terapie u de novo metastazujícího onemocnění. Dat ohledně významu RT v této indikaci je velmi málo. Retrospektivní analýza francouzských autorů si dávala za cíl zhodnotit přínos lokální léčby (chirurgie, radioterapie, nebo jejich kombinace) na celkové přežití a přežití bez progrese u pacientek s nově diagnostikovaným metastazujícím onemocněním prsu.32 Zařazeno bylo 4 507 pacientek, 45 % mělo lokální léčbu, z nich 41 % RT, 45 % chirurgii a RT. Celkové přežití bylo signifikantně delší u pacientek, které měly RT (p < 0,001), ne ale u těch, které podstoupily pouze operaci (p = 0,466).

 

NOVINKY V RADIOTERAPII U NÁDORŮ PROSTATY

V roce 2020 tři publikované randomizované studie potvrdily, že časná salvage RT po radikální prostatektomii nemá horší výsledky než adjuvantní RT.

Ve studii TROG 08.03 / ANZUP RAVES bylo zahrnuto 333 pacientů po radikální prostatektomii s R1 resekcí nebo extraprostatickou extenzí nebo invazí do semenných váčků. Ti byli randomizováni do ramene s adjuvantní RT, nebo časnou salvage RT v případě elevace prostatického specifického antigenu (PSA) nad 0,2 ng/ml. Obě skupiny měly podobné pětileté přežití bez biochemické progrese (86 % ve skupině s adjuvantní RT vs. 87 % ve skupině s časnou salvage RT). V rameni s adjuvantní RT však byla signifikantně vyšší genitourinární toxicita stupně 2 a více (70 % vs. 54 %; p = 0,0022).33

Podobně i ve studii GETUG-AFU 17 se 424 pacienty nebyl pozorován signifikantní rozdíl v pětiletém přežití bez událostí (event free survival, EFS) (92 % s adjuvantní RT vs. 90 % se salvage RT, p = 0,42).34 Také zde byla menší akutní toxicita druhého a vyššího stupně (59 % vs. 22 %) a menší pozdní toxicita druhého a vyššího stupně (27 % vs. 7 %; p < 0,0001) ve skupině se salvage RT. Na rozdíl od studie TROG pacienti ve studii GETUG dostávali i krátkodobou hormonální terapii. Tato data podporuje studie RADICALS-RT u 1 396 pacientů, pětileté přežití bez biochemické progrese udává podobné (85 % s adjuvantní RT vs. 88 % ve skupině se salvage RT; p = 0,56). Ve skupině se salvage RT byla také nižší toxicita (průjem, proktitida, cystitida, hematurie a uretrální striktury, vše p ≤ 0,02).35

Vše stvrzuje metaanalýza se stejnými závěry, proto by měla časná salvage radioterapie být preferovaným postupem a novým standardem léčby u rizikových pacientů po radikální prostatektomii. Důležité je však připomenou časnost indikace salvage RT v případě zvýšení koncentrace PSA v séru.36

Na otázku, zda při elevaci PSA po radikální prostatektomii aplikovat salvage RT, nebo samostatnou hormonální léčbu, odpovídají závěry studie JCOG0401.37 Multicentrická studie fáze III randomizovala pacienty po radikální prostatektomii s elevací PSA na 0,4-1,0 ng/ml k hormonální léčbě (bicalutamid a agonista hormonu uvolňujícího gonadotropiny [agonists of luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH]), nebo salvage radioterapii se salvage hormonální terapií (HT) nebo bez HT. Zařazeno bylo 210 pacientů, medián sledování 5,5 roku. Čas do selhání léčby byl signifikantně delší s RT (8,6 vs. 5,6 roku, p = 0,001). Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně 3 až 4 byla erektilní dysfunkce v obou skupinách (80 % vs. 74 %). Výsledky studie ukázaly, že salvage RT s HT nebo bez HT je účinnější než samostatná salvage HT.

Na základě výsledků studie GETUG-AFU 16 krátkodobá hormonální terapie (LHRH) v kombinaci s časnou salvage RT signifikantně redukuje riziko biochemické nebo klinické progrese či smrti ve srovnání se samostatnou RT.38

Normofrakcionaci (76 Gy ve 38 frakcích) a mírnou hypofrakcionaci (70,2 Gy v 26 frakcích) u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty středního a vysokého rizika srovnávala studie z Filadelfie.39 Pacienti s vysoce rizikovým karcinomem měli 24měsíční hormonální léčbu a ozáření i pánevních uzlin. Biochemické selhání v deseti letech (25,9 % s normofrakcionací vs. 30,6 %), specifické i celkové přežití bylo v obou ramenech podobné. Kumulativní incidence vzdálených metastáz však byla vyšší u hypofrakcionačního režimu.

Podobný střední hypofrakcionační režim u karcinomu prostaty vysokého rizika rekurence použila i další studie, která hodnotila toxicitu.40 Zde byli pacienti randomizováni k ozáření pouze prostaty nebo pánevních uzlin a prostaty (na oblast prostaty aplikovaná dávka 68 Gy v 25 frakcích). Akutní gastrointestinální (GIT) i genitourinární (GU) toxicita byla v obou ramenech stejná. Při mediánu sledování 44,5 měsíce byla pozdní GIT toxicita stupně 2 a více podobná, ale v rameni s ozářením pánve byla vyšší GU toxicita (17,7 % vs. 7,5 %, p = 0,03).

Lepší kontrola onemocnění s použitím hypofrakcionačního režimu (64,6 Gy v 19 frakcích) nebyla potvrzena ani v randomizované multicentrické studii HYPRO.41 Zařazeno bylo 820 pacientů se středně a vysoce rizikovým karcinomem. Selhání léčby v sedmi letech bylo zjištěno u 26,3 % v rameni s hypofrakcionací a u 28,5 % s normofrakcionací. Celkové přežití bylo 80,8 % vs. 77,6 % (p = 0,17).

V případě karcinomu prostaty středního rizika rekurence je standardní šestiměsíční kombinace hormonální léčby a RT. Optimální sekvence však není známa. Studie Shawna Maloneho a kol. zkoumala neoadjuvantní podání HT (4 měsíce před RT) a podání HT současně se zahájením RT.42 Celkem bylo zařazeno v obou ramenech 432 pacientů. V deseti letech bylo přežití bez biochemického relapsu 80,5 % (neoadjuvantní rameno) vs. 87,4 %, desetileté OS bylo 76,4 % vs. 73,7 % bez signifikantního rozdílu. Na základě těchto výsledků lze uzavřít, že obojí přístup k podání hormonální léčby je možný.

V případě metastazujícího hormonálně senzitivního karcinomu prostaty terapie cílená na metastázy zlepšuje výsledky léčby. Studie fáze II ORIOLE randomizovala pacienty se třemi nebo méně kostními metastázami do ramene pouze s observací, nebo se SBRT všech metastáz.43 Dávka záření byla aplikovaná ve třech až pěti frakcích (19,5 Gy až 48,0 Gy). Před zahájením RT byl proveden i sken pozitronovou emisní tomografií s prostatickým specifickým membránovým antigenem (PSMA PET sken), nicméně plánování RT bylo založeno na vyšetření CT, eventuálně magnetickou rezonancí. V průběhu šesti měsíců došlo k progresi u 10 % mužů z ramene s SBRT vs. u 61 % mužů z ramene s observací (p = 0,005). Další podstatné zlepšení bylo pozorováno u pacientů po SBRT a úplné konsolidaci metastáz na podkladě výsledku vyšetření PSMA PET. Kvalita života byla v obou ramenech podobná.

Standardně indikovaná antiandrogenní systémová léčba (androgen deprivační terapie, ADT) ovlivňuje kvalitu života a způsobuje řadu nežádoucích účinků. Na otázku, zda je možné touto na metastázy cílenou terapií oddálit systémovou ADT léčbu, se pokusila odpovědět studie fáze II STOMP. Pacienti s biochemickou rekurencí a s jednou až třemi metastázami (kostními nebo uzlinovými) podle cholinového vyšetření PET/CT byli randomizováni do ramene se sledováním, nebo s SBRT (30 Gy ve 3 frakcích), nebo chirurgií všech metastáz. Primárním cílem byl interval bez antiandrogenní terapie. Ta byla indikována v případě progrese počtu či velikosti metastáz nebo v případě klinické progrese. Čas buď do progrese PSA, nebo zahájení ADT léčby byl delší v rameni s RT nebo chirurgií. Medián přežití bez ADT byl 21 měsíců vs. 13 měsíců v rameni s observací. V pěti letech zůstalo v rameni s léčbou hormonálně senzitivních 76 % pacientů, v rameni se sledováním pouze 53 %.44 Androgen deprivační terapie i přesto zůstává standardní léčbou metastazujícího hormonálně senzitivního onemocnění a léčba cílená na metastázy může být formou intenzifikace. Toto podpořily i závěry studie fáze II SABR-COMET. Pacienti byli léčeni standardní ADT s ozářením metastatických ložisek s použitím techniky SBRT, nebo bez ozáření. Pacienti po ozáření měli lepší přežití bez progrese (11,6 měsíce vs. 5,4 měsíce). Celkové přežití bylo s RT metastatických ložisek 50 měsíců vs. 28 měsíců (p = 0,006), bez rozdílu v kvalitě života.45

 

NOVINKY V RADIOTERAPII U KARCINOMU JÍCNU

Dozimetrické výhody protonové terapie jsou známé, klinické však u mnoha diagnóz zůstávají nejasné. Studie fáze IIB vyhodnotila výsledky léčby protonovým svazkem nebo technikou IMRT u 107 pacientů s karcinomem jícnu. Medián sledování byl 44 měsíců. Tříleté celkové přežití (44,5 % vs. 44,5 %) a přežití bez progrese (50,8 % vs. 51,2 %) bylo podobné. Riziko vážnější toxicity bylo nižší s protonovou RT.46

Roli pooperační radioterapie u spinocelulárního karcinomu hrudního jícnu kategorie T2-T3 bez postižení lymfatických uzlin (N0) hodnotila čínská studie fáze III.47 Analyzováno bylo 157 pacientů s adjuvantní radioterapií, nebo bez adjuvantní radioterapie. Ozáření mediastina v dávce 56 Gy ve 28 frakcích snížilo lokoregionální rekurenci ve srovnání se samostatným chirurgickým výkonem (10,0 % vs. 32,5 %; p = 0,001), zvýšilo tříleté přežití bez nemoci (75,1 % vs. 58,7 %; p = 0,030). Celkové přežití nebylo rozdílné.

 

NOVINKY V RADIOTERAPII U KARCINOMU PANKREATU

Na otázku, zda předoperační léčba může u resekabilních a hraničně resekabilních nádorů pankreatu zlepšit výsledky, se snaží odpovědět studie PREOPANC.48

Pacienti byli randomizováni buď k neoadjuvantní léčbě (gemcitabin s RT v dávce 15x 2,4 Gy), nebo k okamžité operaci. V obou ramenech následovala adjuvantní chemoterapie s gemcitabinem. Studie se účastnilo 246 pacientů. Medián celkového přežití v rameni s neoadjuvancí byl 16 měsíců vs. 14,3 měsíce v rameni s okamžitou operací (p = 0,096). Míra resekce byla 61 % a 72 % (p = 0,058), R0 resekce byla 71 % s neoadjuvancí a 40 % s operací (p < 0,001). Předoperační CHT/RT byla spojena s lepším DFS a s lepším intervalem bez lokoregionální recidivy, signifikantně nižší byl i počet postižených lymfatických uzlin, perineurální a vaskulární invaze. Přežití bylo zlepšeno s neoadjuvantní chemoradioterapií (35,2 měsíce vs. 19,8 měsíce; p = 0,029).

 

NOVINKY V RADIOTERAPII U KARCINOMU DĚLOŽNÍHO ČÍPKU

Nové doporučení společnosti ASTRO pro RT u karcinomu děložního čípku shrnuje indikace a techniky moderní RT.49 Metodou volby u pacientek stadia IB3-IVA je konkomitantní CHT/RT. Následná adjuvantní hysterektomie není indikována. Zevní RT technikou IMRT lze snížit akutní i pozdní toxicitu léčby. Brachyterapie, která je součástí definitivní léčby, by měla být plánována na podkladě vyšetření magnetickou rezonancí nebo výpočetní tomografií. Pooperační konkomitantní CHT/RT je indikována u vysoce rizikových pacientek s postižením lymfatických uzlin, R1 resekcí nebo infiltrací parametrií.

 

RADIOTERAPIE U MOZKOVÝCH METASTÁZ

Studie NRG-C001 fáze III randomizovala 518 pacientů s mozkovými metastázami indikovaných k ozáření celého mozku, nebo k ozáření šetřícím hippokampus. Snížení dávky záření v oblasti hippokampu vedlo k relativnímu snížení kognitivní toxicity o 26 %. Pacienti byli také méně unaveni, lépe si pamatovali, lépe mluvili, měli méně kognitivních symptomů. Rozdíl v celkovém přežití ani v intrakraniální progresi v obou ramenech signifikantní nebyl.50

 

LITERATURA

  1. Thomson DJ, Yom SS, Saeed H, et al. Radiation fractionation schedules published during the COVID-19 pandemic: a systematic review of the quality of evidence and recommendations for future development. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020;108:379-389.
  2. Lancia A, Bonzano E, Bottero M, et al. Radiotherapy in the era of COVID-19. Expert Rev Anticancer Ther 2020;20:625-627.
  3. Coles CE, Aristei C, Bliss J, et al. International guidelines on radiation therapy for breast cancer during the COVID-19 pandemic. Clin Oncol 2020;32:279-281.
  4. Thomson DJ, Palma D, Guckenberger M, et al. Practice recommendations for risk-adapted head and neck cancer radiotherapy during the COVID-19 pandemic: an ASTRO-ESTRO consensus statement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020;107:618-627.
  5. Guckenberger M, Belka C, Bezjak A, et al. Practice recommendations for lung cancer radiotherapy during the COVID-19 pandemic: an ESTRO-ASTRO consensus statement. Radiother Oncol 2020;146:223-229.
  6. Yahalom J, Dabaja BS, Ricardi U, et al. ILROG emergency guidelines for radiation therapy of hematological malignancies during the COVID-19 pandemic. Blood 2020;135:1829-1832.
  7. Jones CM, Hawkins M, Mukherjee S, et al. Considerations for the treatment of oesophageal cancer with radiotherapy during the COVID-19 Pandemic. Clin Oncol 2020;32:354-357.
  8. Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-year overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC-update from PACIFIC. J Thorac Oncol 2020;15:288-293.
  9. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-small cell lung cancer version 3.2020 [online]. Dostupné na: https://www2.tri-kobe.org/nccn/ guideline/lung/english/non_small.pdf
  10. Česká onkologická společnost ČLS JEP. Novelizace 26. aktualizace Modré knihy [online]. Česká onkologická společnost ČSL JEP, 19. 8. 2020. Dostupné na: https://www.linkos.cz/ lekar-a-multidisciplinarni-tym/ personalizovana-onkologie/modra-kniha-cos/online-novelizace-dodatky
  11. Bradley JD, Hu C, Komaki RR, et al. Long-term results of NRG oncology RTOG 0617: Standard-versus high-dose chemoradiotherapy with or without cetuximab for unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2020;38:706-714.
  12. Le Pechoux C. LBA3_PR - An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683. Ann Oncol 2020;31(Suppl 4):S1142-S1215.
  13. Simone CB, Bogart JA, Cabrera AR, et al. Radiation therapy for small cell lung cancer: An ASTRO clinical practice guideline. Pract Radiat Oncol 2020;10:158-173.
  14. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;2021;22:29-42.
  15. Wo JY, Anker CJ, Jonathan B Ashman JB, et al. Radiation therapy for rectal cancer: executive summary of an ASTRO clinical practice guideline. Pract Radiat Oncol 2021;11:13-25.
  16. Gebre-Medhin M, Brun E, Engstrom P, et al. ARTSCAN III: A randomized phase III study comparing chemoradiotherapy with cisplatin versus cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck squamous cell cancer. J Clin Oncol 2020;39:38-47.
  17. Fietkau R, Hecht M, Hofner B, et al. Randomized phase-III-trial of concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer comparing dose reduced radiotherapy with paclitaxel/cisplatin to standard radiotherapy with fluorouracil/cisplatin: The PacCis-trial. Radiother Oncol 2020;144:209-217.
  18. Weiss J, Vincent B, Deal A, et al. Progression-free survival, overall survival and immunophenotyping outcomes for patients with stage III-IV head and neck cancer and cisplatin contraindication treated with definitive radiotherapy plus pembrolizumab. IJROBP 2020, oral abstract session. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020;106:1221.
  19. Gupta T, Sinha S, Ghosh-Laskar S, et al. Intensity-modulated radiation therapy versus three-dimensional conformal radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma: long-term and mature outcomes of a prospective randomized trial. Radiat Oncol 2020;15:218.
  20. Tao Y, Auperin A, Blanchard P, et al. Concurrent cisplatin and dose escalation with intensity-modulated radiotherapy (IMRT) versus conventional radiotherapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC): GORTEC 2004-01 randomized phase III trial. Radiother Oncol 2020;150:18-25.
  21. Deschuymer S, Nevens D, Duprez F, et al. Randomized clinical trial on reduction of radiotherapy dose to the elective neck in head and neck squamous cell carcinoma; update of the long-term tumor outcome. Radiother Oncol 2020;143:24-29.
  22. Levy DA, Li H, Sterba KR, et al. Development and validation of nomograms for predicting delayed postoperative radiotherapy initiation in head and neck squamous cell carcinoma. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2020;146:455-464.
  23. Arsenault J, Parpia S, Goldberg M, et al. Acute toxicity and quality of life of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020;107:943-948.
  24. Brunt AM, et al. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet 2020;395:1613-1626.
  25. Killander F, Wieslander E, Karlsson P, et al. No increased cardiac mortality or morbidity of radiation therapy in breast cancer patients after breast-conserving surgery: 20-year follow-up of the randomized SweBCGRT trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020;107:701-709.
  26. Fastner G, Gaisberger C, Kaiser J, et al. ESTRO IORT Task Force/ACROP recommendations for intraoperative radiation therapy with electrons (IOERT) in breast cancer Radiother Oncol 2020;149:150-157.
  27. Vaidya JS, Bulsara M, Baum M, et al. Long term survival and local control outcomes from single dose targeted intraoperative radiotherapy during lumpectomy (TARGIT-IORT) for early breast cancer: TARGIT-A randomised clinical trial. Brit Med J 2020;370:m2836.
  28. Fernando IN, Bowden SJ, Herring K, et al. Synchronous versus sequential chemo-radiotherapy in patients with early stage breast cancer (SECRAB): A randomised, phase III, trial. Radiother Oncol 2020;142:52-61.
  29. Woodward WA, Barlow WE, Jagsi R, et al. Association between 21-gene assay recurrence score and locoregional recurrence rates in patients with node-positive breast cancer. JAMA Oncol 2020;6:505-511.
  30. Krug D, Baumann R, Budach W, et al. Commercially available gene expression assays as predictive tools for adjuvant radiotherapy? A critical review breast cancer expert panel of the German Society of Radiation Oncology (DEGRO). Breast Care 2020;15:118-126.
  31. Jaoude JA, de Azambuja E, Makki M, et al. Post-mastectomy radiation therapy in human epidermal growth factor receptor 2 positive breast cancer patients: analysis of the HERA trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020;106:503-510.
  32. Pons-Tostivint E, Kirova Y, Lusque A, et al. Radiation therapy to the primary tumor for de novo metastatic breast cancer and overall survival in a retrospective multicenter cohort analysis. Pract Radiat Oncol 2020;10:158-173.
  33. Kneebone A, Fraser-Browne C, Duchesne GM, et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy following radical prostatectomy (TROG 08.03/ANZUP RAVES): a randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2020;21:1331-1340.
  34. Sargos P, Chabaud S, Latorzeff I, et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy plus short-term androgen deprivation therapy in men with localised prostate cancer after radical prostatectomy (GETUG-AFU 17): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21:1341-1352.
  35. Parker CC, Clarke NW, Cook AD, et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy (RADICALS-RT): a randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2020;396:1413-1421.
  36. Vale CL, Fischer D, Kneebone A, et al. Adjuvant or early salvage radiotherapy for the treatment of localised and locally advanced prostate cancer: a prospectively planned systematic review and meta-analysis of aggregate data. Lancet 2020;396:1422-1431.
  37. Yokomizo A, Wakabayashi M, Satoh T, et al. Salvage radiotherapy versus hormone therapy for prostate-specific antigen failure after radical prostatectomy: a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial (JCOG0401). Eur Urol 2020;77:689-698.
  38. Carrie CH, Magné N, Burban-Provost P, et al. Short-term androgen deprivation therapy combined with radiotherapy as salvage treatment after radical prostatectomy for prostate cancer (GETUG-AFU 16): a 112-month follow-up of a phase 3, randomised trial. Lancet Oncol 2019;20:1740-1749.
  39. Avkshtol V, Ruth KJ, Ross EA, et al. Ten-year update of a randomized, prospective trial of conventional fractionated versus moderate hypofractionated radiation therapy for localized prostate cancer. J Clin Oncol 2020;38:1676-1684.
  40. Murthy V, Maitre P, Bhatia J, et al. Late toxicity and quality of life with prostate only or whole pelvic radiation therapy in high risk prostate cancer (POP-RT): A randomised trial. Radiother Oncol 2020;145:71-80.
  41. de Vries KC, Wortel RC, Oomen-de Hoop E, et al. Hyprofractionated versus conventionally fractionated radiation therapy for patients with intermediateor high-risk, localized, prostate cancer: 7-year outcomes from the randomized, multicenter, open-label, phase 3 HYPRO trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020;106:108-115.
  42. Malone S, Roy S, Eapen L, et al. Sequencing of androgen-deprivation therapy with external-beam radiotherapy in localized prostate cancer: a phase III randomized controlled trial. J Clin Oncol 2020;38:593-601.
  43. Phillips R, Shi WY, Deek M, et al. Outcomes of observation vs stereotactic ablative radiation for oligometastatic prostate cancer: the ORIOLE phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020;6:650-659.
  44. Ost P, Reynders D, Decaestecker K, et al. Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence (STOMP): Five-year results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2020;38(Suppl 6):10-10.
  45. Palma DA, Olson R, Harrow S, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for the comprehensive treatment of oligometastatic cancers: long-term results of the SABR-COMET phase II randomized trial. J Clin Oncol 2020;38:2830-2839.
  46. Lin SH, Hobbs BP, Verma V, et al. Randomized phase IIB trial of proton beam therapy versus intensity-modulated radiation therapy for locally advanced esophageal cancer. J Clin Oncol 2020;38:1569-1579.
  47. Deng W, Yang J, Ni W, et al. Postoperative radiotherapy in pathological T2-3N0M0 thoracic esophageal squamous cell carcinoma: interim report of a prospective, phase III, randomized controlled study. Oncologist 2020;25:e701-e708.
  48. Versteijne E, Suker M, Groothuis K, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer: results of the Dutch randomized phase III PREOPANC trial. J Clin Oncol 2020;38:1763-1773.
  49. Chino J, Annunziata CM, Beriwal S, et al. Radiation therapy for cervical cancer: executive summary of an ASTRO clinical practice guideline. Pract Radiat Oncol 2020;10:220-234.
  50. Brown PD, Gondi V, Pugh S, et al. Hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy plus memantine for patients with brain metastases: phase III trial NRG Oncology CC001. J Clin Oncol 2020;38:1019-1029.