Durvalumab v léčbě karcinomu plic - pětiletá data studie PACIFIC, tříletá data studie CASPIAN

01/2022

MUDr. Ondřej Bílek

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

 

SOUHRN

Imunoterapie checkpoint inhibitory prokázala pozoruhodný přínos v léčbě řady onkologických diagnóz včetně karcinomu plic. Standardně je indikována léčba inhibitory receptoru programované buněčné smrti 1 / ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death protein 1 / programmed cell death-ligand 1, PD-1/PD-LI) v monoterapii, jako kombinovaná imunoterapie s inhibitory cytotoxického antigenu 4 asociovaného s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4) nebo v kombinaci s jinými léčebnými modalitami, např. chemoterapií či radioterapií. Tento článek si klade za cíl představit aktuální možnosti léčby karcinomu plic durvalumabem - pětiletá data studie PACIFIC a tříletá data studie CASPIAN.

 

Klíčová slova

nemalobuněčný karcinom plic, malobuněčný karcinom plic, imunoterapie, durvalumab

 

SUMMARY

Immunotherapy with checkpoint inhibitors has demonstrated remarkable therapeutic benefits in many oncological diagnoses, including lung cancer. Treatment with programmed cell death protein 1 / programmed cell death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) inhibitors can be indicated in various ways: as monotherapy, combination immunotherapy with cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) inhibitors or in combination with other treatment modalities as chemotherapy or radiotherapy. This article aims to present current treatment options of lung cancer with durvalumab - the five-year data of the PACIFIC trial and the three-year data of the CASPIAN trial.

 

Key words

non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, immunotherapy, durvalumab

 

 

 

 

ÚVOD

Imunoterapie checkpoint inhibitory, zejména inhibitory receptoru programované buněčné smrti 1 (anti-programmed cell death protein 1, anti-PD-1) a ligandu programované buněčné smrti 1 (anti-programmed death-ligand 1, anti-PD-L1) prokázala účinnost v léčbě pacientů se skvamózním i neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) a také v léčbě malobuněčného karcinomu plic (small cell lung cancer, SCLC).1 Průlomovým výsledkem je vyšší četnost dosažení dlouhodobé léčebné odpovědi, která může přetrvávat i po přerušení nebo předčasném ukončení léčby. Tento článek si klade za cíl představit aktuální možnosti léčby karcinomu plic durvalumabem včetně pětiletých dat studie PACIFIC a tříletých dat studie CASPIAN.

 

VÝSLEDKY KLINICKÝCH STUDIÍ

 

Studie PACIFIC

Multicentrická dvojitě zaslepená studie III. fáze PACIFIC hodnotila účinek konsolidační léčby durvalumabem po standardní konkomitantní chemoradioterapii u pacientů s lokálně pokročilým inoperabilním NSCLC III. klinického stadia.2 Zařazení pacienti absolvovali chemoterapii založenou na platinovém derivátu konkomitantně s radioterapií v dávce 55-66 Gy. Bylo zařazeno 713 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 ve prospěch imunoterapie. Pokud nedošlo k progresi onemocnění, byla v horizontu 1-42 dní po ukončení chemoradioterapie zahájena konsolidační aplikace durvalumabu v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti ve dvoutýdenním intervalu oproti placebu. Primární cíle představovalo celkové přežití (overall survival, OS) a přežití bez progrese onemocnění (progression free survival, PFS). Součástí studie bylo hodnocení exprese PD-L1 v nádorové tkáni, stav exprese však neměl vliv na zařazení pacientů.

První interim analýza prokázala prodloužení mediánu PFS - 16,8 měsíce vs. 5,6 měsíce ve prospěch durvalumabu (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,52; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,42-0,65; p < 0,001). Dále prokázala vyšší celkovou četnost odpovědí (overall response rate, ORR) ve skupině s durvalumabem oproti skupině s placebem - 28,4 % vs. 16 % (p < 0,001). V této analýze byl rovněž prodloužen čas do druhé progrese onemocnění nebo úmrtí ve skupině s durvalumabem oproti placebu (medián 28,3 měsíce vs. 17,1 měsíce).3 Data PFS jsou zajímavá i z dlouhodobého hlediska; po pěti letech sledování bylo 33,1 % pacientů léčených durvalumabem bez progrese onemocnění vs. 19,0 % pacientů léčených placebem (graf 1).4

Durvalumab však přinesl zejména významné zlepšení OS.5 Po čtyřech letech sledování bylo v celkové populaci dosaženo mediánu OS 47,5 měsíce vs. 29,1 měsíce ve prospěch durvalumabu.6 V rámci konference American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 byla prezentována data pětiletého OS; 42,9 % vs. 33,4 % ve prospěch durvalumabu (graf 2).4 Ještě lepší výsledky byly zaznamenány u podskupiny pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %, v rámci pětiletého sledování bylo dosaženo OS 50,1 % vs. 36,9 % ve prospěch durvalumabu (graf 3).7

Přínos durvalumabu byl zaznamenán bez ohledu na použitý režim chemoterapie, dávku radioterapie nebo dobu od radioterapie do randomizace. Významně lepších výsledků OS však dosahovali pacienti, u kterých byla léčba imunoterapií zahájena již do dvou týdnů od ukončení radioterapie.8 Zlepšení sledovaných parametrů bylo zaznamenáno u všech podskupin včetně pacientů s nízkou expresí PD-L1.9 V roce 2018 byla prezentována post-hoc analýza s cílem posouzení vlivu exprese PD-L1 na parametry PFS a OS. Ve skupině pacientů se skóre nádorového podílu (tumour proportion score, TPS) ≥ 1 % bylo dosaženo mediánu PFS 17,8 měsíce vs. 5,6 měsíce ve prospěch durvalumabu. U pacientů s TPS < 1 % dosáhl medián PFS 10,7 měsíce vs. 5,6 měsíce ve prospěch durvalumabu (HR 0,73; 95% CI 0,48-1,1). V parametru OS byl významně lepší výsledek u pacientů s TPS ≥ 1 % (HR 0,68; 95% CI 0,53-0,87) ve srovnání s TPS < 1 % (HR 1,36; 95% CI 0,79-2,34).10 Studie PACIFIC byla primárně definována pro léčbu pacientů bez ohledu na expresi PD-L1, u 37 % pacientů nebyla míra exprese známa. V rámci Evropy však byla schválena indikace konsolidační imunoterapie durvalumabem pro pacienty s expresí PD-L1 TPS ≥ 1 %.11

 

 

Studie CASPIAN

Studie CASPIAN je randomizovaná studie III. fáze srovnávající účinek imunoterapie v kombinaci se standardní chemoterapií platina/etoposid (EP) u pacientů s diagnózou SCLC v extenzivním stadiu onemocnění.12 Pacienti byli randomizováni do tří ramen: durvalumab/tremelimumab/chemoterapie, durvalumab/chemoterapie a samotná chemoterapie. V rámci první interim analýzy nebylo dosaženo statisticky významného výsledku v rámci kombinace tremelimumab/durvalumab/EP, proto byla následně hodnocena pouze kombinace durvalumab/EP ve srovnání s EP. Durvalumab byl podáván v dávce 1 500 mg každé 3 týdny po dobu chemoterapie, následně každé 4 týdny do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii na oblast hrudníku, nebyli do studie zařazeni. Primárním cílem bylo OS, sekundárními cíli byly PFS, ORR a bezpečnost léčby.

V rameni durvalumab/EP bylo dosaženo zlepšení ORR 68 % vs. 58 % v rameni s EP. Medián doby trvání odpovědi (duration of response, DOR) byl 5,1 měsíce pro obě skupiny; trvání odpovědi po 12 měsících však bylo vyšší v rameni durvalumab/EP (23 %) vs. rameno s EP (12 %). Medián PFS byl 5,1 měsíce v rameni durvalumab/EP vs. 5,4 měsíce v rameni EP. Křivky PFS se začaly oddělovat až po 6 měsících a po 12 měsících bylo PFS lepší v rameni s durvalumabem (18 %) oproti rameni s EP (5 %) (HR 0,78; 95% CI 0,65-0,94).

Medián OS dosáhl 12,9 měsíce vs. 10,5 měsíce ve prospěch imunoterapie. Benefit v parametru OS začal být rovněž patrný až po cca 6 měsících sledování, po 18 měsících přežívalo 34 % pacientů vs. 25 % (HR 0,75; 95% CI 0,62-0,91; p = 0,0047) a po 24 měsících 22,2 % pacientů vs. 14,4 % ve prospěch kombinace durvalumab/EP.13 V září 2021 byla v rámci kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO) prezentována data tříletého OS - 17,6 % vs. 5,8 % ve prospěch kombinace durvalumabu/EP (graf 4).

 

 

DURVALUMAB V KLINICKÉ PRAXI

V České republice je hrazena léčba durvalumabem pro pacienty s NSCLC III. neoperabilního stadia s expresí PD-L1 alespoň 1 % po ukončení konkomitantní chemoradioterapie. Léčba je hrazena do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 12 měsíců.11 Aplikace musí být zahájena do 6 týdnů od ukončení radioterapie; v rámci studie PACIFIC dosahovali lepších výsledků OS pacienti, u kterých byla léčba zahájena již do dvou týdnů od ukončení radioterapie.8 Před zahájením imunoterapie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření k vyloučení progrese onemocnění v průběhu chemoradioterapie. Ve studii PACIFIC bylo standardní dávkování 10 mg/kg každé dva týdny. Na základě dat z následujících klinických studií je v praxi zavedena jednotná aplikace v dávce 1 500 mg každé čtyři týdny.14

V léčbě extenzivního SCLC je indikována kombinace durvalumab/EP v první linii paliativní léčby. Durvalumab je podáván v dávce 1 500 mg každé 3 týdny po dobu chemoterapie, následně každé 4 týdny do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity. V České republice není léčba SCLC durvalumabem v současné době hrazena.

 

ZÁVĚR

Aktualizovaná data studií PACIFIC a CASPIAN potvrzují přínos durvalumabu v léčbě lokálně pokročilého NSCLC po absolvování chemoradioterapie a extenzivního stadia SCLC. Tolerance a bezpečnostní profil jsou příznivé, je nutná včasná diagnostika a léčba imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

 

LITERATURA

  1. National Comprehensive Cancer Network. nscl_blocks.pdf. Accessed Semtember 26, 2021 [online]. Dostupné na: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf
  2. Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30:863-870.
  3. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377:1919-1929.
  4. Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial. JCO 2021;39(Suppl):8511-8511.
  5. Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-year overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC-update from PACIFIC. J Thorac Oncol 2020;15:288-293.
  6. Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. LBA49 Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: 4-year survival update from the phase III PACIFIC trial. Ann Oncol 2020;31:S1178-S1179.
  7. De Wit M, et al. DEGRO congress, virtual 2021, Abs. #106 [online]. Accessed June 2021. Dostupné na: https://www.eventclass.org/contxt_d egro2021/scientific/online-program
  8. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379:2342-2350.
  9. Faivre-Finn C, Spigel DR, Senan S, et al. 4187 Efficacy and safety evaluation based on time from completion of radiotherapy to randomization with durvalumab or placebo in pts from PACIFIC. Ann Oncol 2018;29(Suppl 8):viii488-viii492.
  10. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379:2342-2350.
  11. EMA. Summary of Product Characteristics Imfinzi [online]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfinzi-epar-product-information_en.pdf

  12. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019;394:1929-1939.

  13. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:51-65.

  14. SÜKL. SPC Imfinzi [online]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfinzi-epar-product-information_cs.pdf

  15. Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase 3 CASPIAN study. Presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) Virtual Annual Meeting; September 17-21, 2021. Ann Oncol 2021;32(Suppl 5):S1283-S1346.