Význam multidisciplinárního přístupu k terapii ovariálního karcinomu a jeho vliv na prodloužení celkového přežití - kazuistiky

06/2020

Doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D.; MUDr. Klaudia Regináčová

Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

SOUHRN

Na příkladu pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků se snažíme demonstrovat význam multidis­ciplinámího přístupu k tomuto onemocnění a jeho vliv na prodloužení přežití.

Klíčová slova

karcinom vaječníků, chirurgie, chemoterapie, radioterapie, recidiva onemocnění

SUMMARY

Using the example of patients with advanced ovarian cancer, we try to demonstrate the importance of a multidisciplinary approach to this disease and its effect on prolonging survival.

Key words

ovarian cancer, surgery, chemotherapy, radiotherapy, disease recurrence

ÚVOD

Ovariální karcinom patří mezi gyneko­logické nádory s nejhorší prognózou. Léčebná doporučení jsou jednoznačná: primární operace a následná adjuvantní chemoterapie, případně neoadjuvantní chemoterapie, operace a následná adjuvantní chemoterapie. Při recidivě onemocnění se pak doporučuje řídit intervalem od skončení terapie a podle toho následuje chemoterapie buď první, nebo druhé řady. U každého dalšího relapsu se prognóza zhoršuje. Naštěstí v dnešní době vstupují do algoritmu léčby nové biologické léky, konkrét­ně u karcinomu vaječníků inhibitory poly(ADP-ribóza)polymerázy (poly[ADP-ribose] polymerase, PARP).

Na příkladu tří pacientek dokládá­me význam individuálního přístupu ke každé z nich, kdy jsme využili kombi­nace různých léčebných metod - chirur­gie, radioterapie a chemoterapie a tolero­vali jsme vůli pacientek k vyčkávacímu či alternativnímu přístupu.

POPIS PŘÍPADU 1

(2002-2020, žije dosud 18 let s karcinomem ovarií stadia IIIC)

Pacientka, 35letá vysokoškolačka, svo­bodná, bezdětná, ve velmi dobrém výkon­nostním stavu (performance status, PS) 0 podle World Health Organisation. Nikdy vážně nestonala, kromě operace ledvinných kamenů. Její matka se léčila s ovariálním karcinomem, na který v roce 2010 zemřela. Otec žij e, j e sledován a léčen pro rekurentní kolorektální karcinom a poslé­ze spinocelulární karcinom nosní přepáž­ky. Pacientka sama onemocněla dvěma zhoubnými pokročilými nádory - kolorektálním karcinomem a ovariálním kar­cinomem, který pak vytrvale recidivuje. Genetické vyšetření pacientky prokázalo Lynchův syndrom, jiné mutace nikoli.

Po celou dobu onemocnění (18 let) je pacientka v dobrém celkovém stavu, žije normálním životem, pracuje, ces­tuje, má spoustu přátel a optimistický přístup k životu ji neopouští ani nyní v jejích 53 letech.

Na podzim 2002 přichází pro pobo­lívání v podbřišku. Podle ultrazvukové­ho vyšetření bylo vysloveno podezření na suspektní nález v oblasti pravostranných adnex. Byla provedena laparoskopie, která prokázala, že se nejedná o tumor adnex, nýbrž tumor tlustého střeva (céka) s objemnou metastázou v omentu, která přirůstá k pravému ovariu, a drobně ložiskovým procesem v cavum Douglasi. Proto v říjnu 2002 následovala pravostranná hemikolektomie, resekce omenta a snesení metastáz peritonea. Histologicky se jednalo o solidní nediferencovaný karcinom céka. Operace byla radikální, bez rezidua, R0, pT4pN1M1, stadium IV, G3. Adjuvantně byla podána chemoterapie v kombinaci TOMOX (raltitrexed + oxaliplatina) cel­kem tři cykly, poté pro alergickou reakci na oxaliplatinu byl podáván pouze ral­titrexed v monoterapii v osmi cyklech; léčba skončila v červenci 2003. Dále byla pacientka sledována.

V květnu 2004 byl zjištěn nejasný nález na levém ovariu, byla provedena levostranná adnexektomie, biopsie z pravé­ho ovaria a cavum Douglasi s nálezem high-grade serózního adenokarcinomu ovaria (ze všech biopsií). Následovaly tři cykly chemoterapie carboplatinou a paclitaxelem a reoperace - hysterektomie, pravostranná adnexektomie a random biopsie s pozitivitou ovariálního karci­nomu pouze v cavum Douglasi, s nega­tivní laváží. Lymfadenektomii pacientka odmítla. Adjuvantní chemoterapii - šest cyklů carboplatiny a paclitaxelu dokonči­la s významnou hematologickou toxici­tou (za použití růstových faktorů). Dále byla dispenzarizována.

V září 2006 na vyšetření výpočet­ní tomografií (computed tomography, CT) byl zobrazen suspektní paket uzlin (6 cm x 6 cm x 4 cm) v retroperitoneu (oblast hilu levé ledviny), v listopa­du 2006 byla provedena exstirpace, která potvrdila metastázu karcinomu ovaria. Byla indikována adjuvantní chemotera­pie, kterou však pacientka odmítla, sou­hlasila pouze s radioterapií. Proto bylo na lineárním urychlovači ozářeno celé břicho do dávky 28,5 Gy (19x 1,5 Gy) a doozářeny uzliny paraaortální a malé pánve do dávky 44,5 Gy (8x 2 Gy); léčba proběhla bez komplikací.

V srpnu 2007 na vyšetření CT s pozi­tronovou emisní tomografií (positron emission tomography, PET) byl zobra­zen suspektní nález v levém mezogastriu, v září 2007 byla provedena laparotomie s resekcí lienální flexury tlustého střeva pro metastázu karcinomu ovarií. Následovalo šest cyklů chemoterapie v kombinaci carboplatina a paclitaxel, opět s podporou růstových faktorů a kortikosteroidů do března 2008.

V červenci 2009 vyšetření PET zob­razilo suspektní nález na peritoneu. Byla provedena laparoskopická biopsie, evakuace ascitu, ložiska po serózách byla odstraněna s drobným reziduem na colon sigmoideum. Bylo aplikováno pět cyklů chemoterapie doxorubicinem.

Podle vyšetření PET v květnu 2010 bylo zobrazeno suspektní ložisko v mezogastriu až hypogastriu vlevo a nově na pleuře vlevo parasternálně. Pacientce byla nabídnuta chemoterapie, zvolila však chirurgickou revizi, při které byla provedena v červenci 2010 resekce střeva (sigmoideum a distální ileum) pro metastázy karcinomu ovarií. Pacientce byla nabídnuta opět chemoterapie a eventuální radioterapie ložiska na pleuře. Tato však váhá, odjíždí na dovolenou a rozhoduje se pro dispenzarizaci.

Postupně je pacientka sledována na CT vyšetření, eventuálně PET, kde je pozorována nejprve mírná progrese parasternálního ložiska a ložiska před aortou ve výši obratle L4, posléze částeč­ná regrese a v červnu 2011 opět progrese. Zahájila proto chemoterapii carboplatinou a paclitaxelem, aplikováno bylo šest cyklů do listopadu 2011.

V červnu 2012 podstoupila pacientka operaci pro strangulační ileus, při níž byla odebrána uzlina z retroperitonea, která potvrdila metastázu nediferenco­vaného solidního, nejspíše serózního karcinomu s pozitivními estrogenními i progesteronovými receptory. Následně byla obě ložiska ozářena na CyberKnife dávkou 20 Gy v jedné frakci. Na kont­rolním vyšetření PET v říjnu 2012 ložis­ka vymizela, ale objevilo se nové před obratlem Th3, které bylo opět ozářeno na CyberKnife (prosinec 2012). Od břez­na 2013 bylo zjištěno suspektní ložisko paraaortálně ve výši Th11. Pacientka pre­feruje vyčkávací metodu, je sledována každé tři měsíce, odjíždí do USA.

Podle PET vyšetření v prosinci 2015 byla zjištěna opět progrese - v uzlině subkarinálně ve výši Th6, paraezofageálně a retroaortálně ve výši L1. V lednu 2016 byly ozářeny CyberKnife metastatické uzliny Th6/7, Th12/L1 ld. 35 Gy (5x 7 Gy). V březnu 2016 byla pacientka léčena pro postradiační ulceraci v jícnu. Na vyšetření PET v květnu 2016 byla zjištěna perzis­tence v uzlinách, v srpnu 2016 progrese v uzlinách mediastina a levého plicního hilu. Pacientce byla nabídnuta chemotera­pie, volí však opět spíše vyčkávací metodu.

V březnu 2017 došlo k další progresi v mediastinálních uzlinách, retroperitoneu a bylo zjištěno ložisko v levém plicním dolním laloku. Bronchoskopicky a biopsií byla vyloučena triplicita, potvr­zena metastáza karcinomu ovaria. Proto byla zahájena chemoterapie carboplatinou a paclitaxelem, s aplikací osmi cyklů do listopadu 2017. Při vyšetření PET v dubnu 2018 byla zjištěna stabilizace metabolické aktivity.

V červenci 2018 se objevila vícečetná metastatická ložiska v obou plicních křídlech, stacionární byl nález v uzlinách retroperitonea. Pacientce byla nabídnu­ta chemoterapie cisplatinou či jiným cytostatikem druhé řady. Vzhledem k tomu, že byla stále asymptomatická, zvolila opět vyčkávací metodu.

Na vyšetření PET v dubnu 2019 se objevila nově tři ložiska v játrech, jinak byl nález stacionární. Pacientka se léčila pouze alternativně. V červnu 2019 došlo k progresi v játrech (pět ložisek), proto byla zahájena chemoterapie carboplatinou, gemcitabinem a bevacizumabem (po schválení revizním lékařem), po třech cyklech došlo ke stabilizaci, po čtvrtém cyklu k významné hematologické toxicitě, proto byl dále 4x aplikován bevacizumab v monoterapii a poté návrat ke kombinaci s gemcitabinem do celko­vého počtu deset cyklů do května 2020.

Vyšetření PET v březnu 2020 ukázalo stabilizaci, v červnu 2020 progresi v pli­cích, proto byla chemoterapie změněna na docetaxel v monoterapii. Aplikovány byly celkem tři cykly, kdy opět byla pro­kázána progrese na CT, a to jak v oblasti plic, jater, tak retroperitoneu.

Bylo provedeno vyšetření rezistence na cytostatika - zůstává citlivost na pla­tinové deriváty, taxany, gemcitabin a 5-fluorouracil. Pacientce byla nabídnuta chemoterapie 5-fluorouracilem (capecitabinem), zatím však váhá a volí hormonál­ní terapii inhibitory aromatázy vzhledem k pozitivitě estrogenních receptorů.

POPIS PŘÍPADU 2

(1997-2020, žije dosud 23 let s karcinomem ovarií stadia MIC)

Pacientka, 39letá, která nikdy vážně nestonala, v anamnéze byla pouze cholecystektomie v roce 1981, dva normální porody, onemocněla v lednu 1997 high-grade serózním karcinomem ovarií sta­dia IIIC. Byla provedena hysterektomie s oboustrannou adnexetomií, omentektomií a apendektomií s reziduem tumo­ru a s následnou chemoterapií čtyřmi cykly cisplatiny s cyclophosphamidem. Následovala druhá operace a lymfadenektomie, tumor již nebyl nalezen. Adjuvantně pacientka obdržela ještě tři cykly chemoterapie stejného složení

V říjnu 2000 byla operována pro hernii, byla provedena hernioplastika a zjištěna recidiva karcinomu ovarií v malé pánvi. Následně byla aplikována chemoterapie - šest cyklů carboplatiny a paclitaxelu.

V říjnu 2001 po opětovném zjištění recidivy v malé pánvi bylo apliková­no šest cyklů chemoterapie topotecan hydrochloridem do března 2002, kdy však byla potvrzena perzistence tumoru. Pacientka proto byla ozářena na lineárním urychlovači do radikál­ní dávky - na oblast malé pánve ld. 48 Gy a boost cíleně na zbytek tumoru nasedající na poševní pahýl (16 Gy). Vzhledem k drobnému reziduu byla doozářena brachyterapií - vaginálním stíněným (polovinou) válcem 5x 2 Gy v 0,7 mm Ir192 HDR (high dose rate). V roce 2004 byla operována pro ileus, v.s. poradiační stenóza střeva.

V červnu 2006 bylo na vyšetření CT zjištěno metastatické ložisko ve slezině, pacientka podstoupila splenektomii, s PET vyšetřením negativním. Dále byla sledována.

V prosinci 2007 bylo zjištěno suspektní ložisko vpravo pod bránicí, bylo sledová­no do dubna 2009, kdy došlo k progresi nálezu a provedení exstirpace tumoru z podbrániční oblasti s resekcí žaludku a pankreatu (R1 resekce). Následovala adjuvantní chemoterapie osmi cykly carboplatiny a paclitaxelu.

Podle vyšetření PET v lednu 2011 byla nalezena dvě suspektní ložiska v játrech (segmenty S8, S6/7), v březnu 2011 byla provedena resekce R1 a následovala opět chemoterapie osmi cykly carboplatiny a paclitaxelu.

Od skončení chemoterapie je pacient­ka sledována v intervalu šesti měsíců, je bez recidivy onemocnění, celkově ve výborném stavu.

POPIS PŘÍPADU 3

(1997-2018, žila 21 let s karcinomem ovarií stadia NIC)

Pacientka, 55letá úřednice, nikdy vážně nestonala, v anamnéze byla operace vyhřezlé ploténky bederní páteře, jeden fyziologický porod.

V říjnu 1997 byla u pacientky provede­na probatorní laparotomie pro tumor ova­rií, s inoperabilním nálezem. Následovalo šest cyklů chemoterapie carboplatinou a paclitaxelem s významnou regresí a v dubnu 1998 byla provedena hysterektomie a adnexetomie bilaterálně, omentektomie, apendektomie pro high-grade serózní karcinom ovarií stadia IIIC. Následně pacientka obdržela tři cykly adjuvantní chemoterapie stejného sché­matu a dále následovala dispenzarizace.

V červenci 2004 byla histologicky

verifikována metastáza karcinomu ova­rií v oblasti sterna. Byly aplikovány čtyři cykly chemoterapie (carboplatina a paclitaxel) a následně radioterapie na oblast sterna Co60 ld. 64 Gy (32x 2 Gy), dále byla pacientka dispenzarizována.

V listopadu 2006 byla diagnostiko­vána metastáza v pravé axile; následo­vala radioterapie na oblast pravé axily a nadklíčku Co60 ld. 45 Gy (20x 2,25 Gy) a boost na uzlinu v axile 8 Gy (4x 2 Gy).

Vprosinci 2008 byla exstirpována metastáza z pupku a pod slezinou, laváž byla pozitivní. Pacientka obdržela che­moterapii - šest cyklů kombinace car­boplatiny a paclitaxelu do dubna 2009, kdy došlo ke kompletní regresi.

V lednu 2010 podle vyšetření PET došlo k relapsu v dutině břišní, následo­valo šest cyklů chemoterapie topotecan hydrochloridem do května 2010.

V září 2010 na vyšetření PET byla zjištěna opět progrese v dutině břišní, pacientka obdržela čtyři cykly chemote­rapie carboplatinou a paclitaxelem weekly, s parciální regresí, a konsolidační radioterapie na lineárním urychlovači X 23 MeV na oblast celého břicha ld. 30 Gy (20x 1,5 Gy) s vykrytím ledvin a jater a následně doozáření oblasti malé pánve a paraaortálních uzlin BOX technikou ld. 12 Gy (6x 2 Gy) a boost na malou pánev ld. 6 Gy (3x 2 Gy). Dále byla pacientka dispenzarizována.

V červenci 2013 došlo podle vyšetře­ní PET k relapsu onemocnění v oblasti hilu jater, byla aplikována chemoterapie v šesti cyklech carboplatinou a paclita­xelem do prosince 2013.

V září 2014 prokázalo vyšetření PET inoperabilní abscedující progresi v hilu jater, byla provedena drenáž a podána antibiotická terapie, po zhojení che­moterapie doxorubicinem v šesti cyk­lech do února 2015, s parciální regresí. Pacientka byla zcela bez potíží, proto byla zvolena vyčkávací metoda.

V dubnu 2016 podle vyšetření magne­tickou rezonancí byla zjištěna mírná pro­grese ložiska v hilu jater, které obkružuje portální žílu 71 x 29 mm, další dvě ložiska při ventrálním a laterálním okraji pravé­ho jaterního laloku (12 x 8 a 14 x 8 mm). Opět byla nasazena chemoterapie carboplatinou a paclitaxelem v šesti cyk­lech do července 2016, kdy nález na CT vyšetření byl prakticky stacionární. Podle vyšetření PET v lednu 2017 byla zjištěna parciální regrese jednoho ložiska v ját­rech a ložiska v hilu jater, druhé ložisko v játrech vymizelo zcela. V dubnu 2017 došlo k progresi centrálního ložiska v játrech, které bylo ozářeno CyberKnife 36,25 Gy (v pěti frakcích, červenec 2017). Vyšetření CT v prosinci 2017 potvrdilo regresivní změny v místě zákroku, ložisko na viscerální ploše jater bylo stacionární. Metabolické vyšetření PET v lednu 2018 prokázalo kompletní regresi, bez pato­logických ložisek.

Pacientka byla nadále bez potíží, s jedi­nou komplikací - opakovanou anemizací, která vyžadovala občasné krevní transfuze. K anemii se postupně přidala i trombocytopenie. Proto byla nemocná v červenci 2018 přešetřena na hematologii se závěrem myelodysplastického syndro­mu souvisejícího s terapií (therapy related myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia, MDS-MLD). Hematolog zahájil terapii epoetinem. Pacientka zemřela náhle na embolii plic v září 2018.

DISKUSE

Prací zabývajících se radioterapií u kar­cinomu ovarií není mnoho. Radioterapie se jeví jako účinná součást pooperační léčby i při recidivě onemocnění.

Velký retrospektivní přehled 703 pacientek s časným stadiem onemoc­nění a optimální cytoredukční operací srovnával dvě skupiny pacientek. Jedné byly podány tři cykly chemoterapie (carboplatina, paclitaxel) následované radio­terapií celého břicha a druhé skupině bylo podáno šest cyklů chemoterapie. Ve skupině s radioterapií bylo pozorová­no prodloužení celkového přežití o 43 % (největší účinek byl pozorován u světlobuněčného karcinomu).¹

Další práce zahrnovala 53 pacientek s karcinomem ovaria, které byly ozáře­ny pro krvácení, bolest nebo jiné symp­tomy; frakcionace byla nejčastěji použita 10x 3,0 Gy. Úleva od obtíží nastala prak­ticky u všech pacientek, průměrná doba trvání léčebné odpovědi byla 4,8 měsíce.²

Nejdůležitější je na radioterapii neza­pomenout, protože u vybraných pacien­tek může mít velice dobrý vliv na kvalitu života i prognózu onemocnění.

Jedině multidisciplinární přístup k algoritmu léčby je předpokladem dob­rého výsledku.

ZÁVĚR

Na příkladu tří pacientek s high-grade serózním karcinomem ovarií stadia IIIC jsme se snažili poukázat na význam indi­viduálního přístupu ke každé z nich. Cílem bylo nejen prodloužit celkové přežití, ale zejména docílit kvalitního života pacientek. Zařazení radioterapie do algoritmu léčby mělo nesporný vliv na prodloužení a kvalitu života. Kromě přímého účinku záření na nádor nelze ani vyloučit jeho tzv. abskopální účinek. Nemalý význam měla i možnost volby různých druhů záření. Kobaltový ozařovač jsme využili pro jednoduché techni­ky (ozáření axily, parasternální ložisko), záření lineárních urychlovačů pak pro velkoobjemové ozařování (celé břicho). Speciální robotický ozařovač CyberKnife jsme použili pro stereotaktické ozáření malých ložisek (např. metastatické lymfatické uzliny). Uplatnění našla i brachyterapie (ozáření nádorového rezi­dua v poševním pahýlu). Zásadní roli ve volbě terapeutického postupu hrála vůle pacientky, její ochota spolupracovat a její preference. Zcela jsme respektovali, pokud pacientka zvolila vyčkávací meto­du, přestože věděla, že nádor je přítomen, a dokonce mírně progreduje. Po návratu k terapii jsme opět spolupracovali.

Všechny pacientky byly vždy ve velmi dobrém stavu, žily kvalitní život, cesto­valy, pracovaly po celou dobu terapie, kromě krátkých období po operacích. Chemoterapii i radioterapii snášely dobře a případné symptomy se nám dařilo jed­noduše zvládat. Jejich pozitivní přístup k životu a důvěra v ošetřujícího lékaře měly jistě velký podíl na úspěchu léčby, navzdory pokročilosti zhoubného nádoru.

LITERATURA

1. Swenerton KD, Santos JL, Gilks CB, et al. Histotype predicts the curative potential of radiotherapy: the example of ovarian cancers. Ann Oncol 2011;22:341-347.
2. Choan E, Quon M, Gallant V, et al. Effective pallíative radiotherapy for symptomatic recurrent or residual ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;102:204-209.