Ireverzibilní elektroporace jako salvage metoda radiorekurentního karcinomu prostaty - kazuistika

01/2022

MUDr. Rostislav Kotásek; Mgr. Luboš Homola; doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.

Oddělení radioterapie a onkologie, Nemocnice AGEL Nový Jičín a.s.

 

SOUHRN

Radioterapie představuje vedle radikální prostatektomie základní léčebnou metodu lokalizovaného karcinomu prostaty. I přes významné pokroky v radioterapii stále dochází téměř u třetiny pacientů k lokální recidivě onemocnění. Současné možnosti kurativní terapie lokální recidivy karcinomu prostaty po radioterapii zahrnují radikální prostatektomii, brachyterapii, kryoablaci, fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity (high-intensity focused ultrasound, HIFU). Vzhledem ke změnám tkání po proběhlém ozáření jsou všechny tyto metody zatíženy významným rizikem klinicky závažné toxicity a selhání léčby. Proto je velká část pacientů s radiorekurentním karcinomem prostaty léčena pouze paliativní hormonální léčbou, případně sledována bez aktivní terapie. Jednu z perspektivních metod u této skupiny pacientů představuje ireverzibilní elektroporace (irreversible electroporation, IRE). Kazuistika prezentuje pacienta s lokální recidivou karcinomu prostaty ošetřeného metodou IRE na našem pracovišti.

 

Klíčová slova

karcinom prostaty, lokální recidiva, salvage terapie

 

SUMMARY

Radiotherapy is beside surgery a standard therapeutic procedure in treatment of localized prostate cancer. However local failure occurs almost in one third of patients despite significant progress in radiotherapy. Current salvage treatment options include radical prostatectomy, brachytherapy, cryoablation, high-intensity focused ultrasound (HIFU). All these procedures can lead frequently to severe toxicity and treatment failure due to tissue changes after previous irradiation. Therefore many patients with radiorecurrent prostate cancer are treated with palliative hormonal therapy or observed. Irreversible electroporation (IRE) represents one of promising treatment methods in this setting. In our case report we present a patient with local failure after radiotherapy for prostate cancer treated by IRE.

 

Key words

prostate cancer, local failure, salvage treatment

 

 

 

ÚVOD

Radikální radioterapie je standardní léčebnou metodou karcinomu prostaty s rizikem lokální recidivy ve 20-30 % případů. Salvage terapie v terénu poradiačně změněných tkání je spojena s vysokým rizikem závažné toxicity a také selhání léčby. Současně je u těchto pacientů doba do vzniku metastáz obvykle dlouhá, medián v neselektované populaci se udává 8 let. Proto většina pacientů s radiorekurentním karcinomem prostaty bývá jen sledována nebo léčena hormonálně.

 

MOŽNOSTI SALVAGE TERAPIE

U mladších pacientů, v dobrém celkovém stavu, s předpokládaným přežitím nad deset let se zvažuje některá ze salvage léčebných metod - radikální prostatektomie, brachyterapie, kryoablace nebo fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity (high-intensity focused ultrasound, HIFU).

Radikální prostatektomie je oproti primární operaci spojena se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků/komplikací v důsledku fibrózy a obtížného hojení po předešlém ozáření. Biochemická kontrola onemocnění 5 let po operaci se pohybuje mezi 50 a 80 % a celkové přežití po 10 letech mezi 55 a 90 %. V porovnání s primární operací je četnost stenózy anastomózy, močové retence, fistulace a poranění rekta mnohem vyšší. Také funkční výsledky jsou zřetelně horší - inkontinence se vyskytuje u 30-80 % pacientů a téměř vždy se rozvine erektilní dysfunkce.

Kryoablace se jeví jako potenciálně šetrnější metoda, nicméně nemá tak silná data a v našich podmínkách je nedostupná. V analýze 5 500 pacientů po salvage kryoterapii byla 5letá biochemická kontrola onemocnění kolem 50 %. Závažná genitourinární toxicita podle recentní metaanalýzy dosahuje 15 %. Nejčastěji se jedná o močovou inkontinenci, retenci a erektilní dysfunkci.

Salvage brachyterapie je u nás dostupná ve formě brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem (high-dose rate, HDR). U selektované populace pacientů představuje účinnou léčebnou metodu s přijatelnou toxicitou. V publikovaných pracích bio chemická 5letá kontrola dosahuje 60 %, závažná genitourinární toxicita se vyskytuje u méně než 10 % pacientů. Oproti zevní radioterapii je u brachyterapie gastrointestinální toxicita téměř nulová.

Stereotaktická radioterapie (stereotactic body radiation therapy, SBRT) představuje slibnou salvage léčebnou metodu, nicméně zatím byly publikovány výsledky pouze malých souborů pacientů. Pětiletá biochemická kontrola onemocnění ve studii zahrnující 50 pacientů byla 60 %. Závažná genitourinární toxicita v analýze více jak 200 pacientů se vyskytla u méně než 5 % z nich.

Fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity je podobně jako kryoablace termálně ablační metoda, u nás běžně nedostupná. Pětiletá biochemická kontrola onemocnění se udává kolem 50 % a závažná genitourinární toxicita přes 20 %, nejčastěji se jedná o inkontinenci.

Kryoablace, brachyterapie i HIFU standardně v salvage indikaci zahrnují ošetření celé prostaty. U všech těchto léčebných modalit v současnosti probíhají studie s fokálním ošetřením recidivy s cílem snížení toxicity léčby.

Na našem pracovišti máme v rámci interního grantu od roku 2020 možnost u pacientů s radiorekurentním karcinomem prostaty nevhodným ke standardní salvage léčbě (brachyterapie nebo prostatektomie) provést fokální ošetření ireverzibilní elektroporací přístrojem NanoKnife.

 

IREVERZIBILNÍ ELEKTROPORACE

Ireverzibilní elektroporace je ablační metoda využívající krátkých elektrických pulsů o vysokém napětí, které vyvolávají tvorbu nanopórů v buněčných membránách, což vede k apoptóze zasažených buněk. Hlavní výhodu oproti termoablačním metodám představuje minimální poškození nebuněčných struktur, protože nedochází k termickému poškození tkání. Šetřeny jsou tak především cévy, nervy, močová trubice, případně žlučovody. Největší zkušenosti s touto léčbou jsou u nádorů pankreatu, jater a prostaty.

Samotný zákrok na prostatě probíhá v celkové anestezii, trvá kolem 60 minut a jedná se o jednorázovou aplikaci. Pod kontrolou transrektálního ultrazvuku se zavádějí do cílové oblasti jehly s elektrodami, jejichž počet závisí na velikosti nádorového ložiska (v případě fokální ablace obvykle tři elektrody). Pro správnou lokalizaci nádorového ložiska je zásadní fúze ultrazvukového obrazu a snímků z magnetické rezonance. K zavedení jehel se užívá krokovací zařízení a souřadnicová mřížka podobně jako při brachyterapii nebo cílené transperineální biopsii prostaty. Po umístění elektrod se spouští série elektrických impulsů o napětí kolem 2 500 V. Po dobu elektrických výbojů (cca 5 minut) je nutná dokonalá svalová relaxace. Celková doba hospitalizace při nekomplikovaném průběhu činí tři dny.

 

POPIS PŘÍPADU

Pacient, ročník narození 1956, podstoupil v roce 2009 biopsii prostaty pro elevaci prostatického specifického antigenu (prostate-specific antigen, PSA) (vstupně 6,9 ng/ml) s průkazem acinárního adenokarcinomu a Gleasonovým skóre 3 + 4, podle stagingových vyšetření klasifikace T1cN0M0. Po biopsii došlo k rozvoji postbioptické prostatitidy přeléčené kalii clavulanas a amoxicillinum trihydricum (Amoksiklav). S pacientem byly probrány možnosti terapie a zvolena kombinovaná zevní radioterapie a intersticiální brachyterapie. Vzhledem ke komplikaci při přípravě k brachyterapeutickému zákroku (kolaps při spinální anestezii) nakonec absolvoval samostatnou zevní radioterapii do celkové dávky 79 Gy normofrakcionovaně na oblast prostaty a báze semenných váčků. Ozáření toleroval dobře s akutní gastrointestinální a genitourinární toxicitou 1. stupně. Léčbu ukončil v lednu 2010 a dále byl standardně sledován na našem pracovišti. V prosinci 2012 dosáhla koncentrace PSA nadiru 0,16 ng/ml a následně se velmi pozvolna zvyšovala. Na jaře 2018 již hodnota PSA opakovaně přesahovala 2,6 ng/ml - došlo k biochemickému selhání podle definice Phoenix. V červnu 2018 pacient podstoupil cholinové vyšetření pozitronovou emisní tomografií s výpočetní tomografií (positron emission tomography / computed tomography, PET/CT) s negativním nálezem. Dále byla sledována dynamika PSA v 3-4měsíčních intervalech. V červnu 2019 dosáhla hodnota PSA 5,75 ng/ml - pacient absolvoval tentokrát PET s fluciclovinem (Axumin), nicméně opět bez průkazu maligního postižení. Při další elevaci PSA na 7,6 ng/ml v říjnu 2020 znovu proběhlo vyšetření PET/CT s fluciclovinem - nyní již s nálezem zvýšené aktivity apikálně v pravém laloku, bez známek diseminace mimo prostatu. Následná magnetická rezonance potvrdila suspektní ložisko recidivy v apexu pravého laloku velikosti 13 x 10 mm, bez známek patologických lymfatických uzlin. Pacientovi byla doporučena biopsie prostaty s cílem verifikace recidivy, kterou však vzhledem k předchozí postbioptické prostatitidě striktně odmítl a podepsal negativní revers. Stejně tak odmítl i případnou prostatektomii (podobně jako v roce 2009). Pro předchozí komplikaci spinální anestezie nebylo možné zvažovat ani salvage intersticiální brachyterapii. Ze standardních dostupných možností tak zůstala jen paliativní hormonální terapie. Pacient však i přes výše uvedené sipřál léčbu s kurativním záměrem (v době průkazu recidivy se jednalo o 64letého muže ve výborném stavu, podle Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 0, léčil se jen s hypertenzí a diabetem). Po důkladném poučení a seznámení s možnými riziky souhlasil s cíleným ošetřením suspektního ložiska recidivy ireverzibilní elektroporací. V lednu 2021 podstoupil za krátkodobé hospitalizace fokální ošetření prostaty přístrojem NanoKnife. Výkon trval 60 minut a byly použity tři elektrody k pokrytí oblasti recidivy s dostatečným lemem. Den po zákroku odešel pacient po extrakci močového katétru bez komplikací domů, vybaven přechodně alfalytikem pro předpokládaný edém po výkonu. Při první kontrole za 10 dnů se subjektivně cítil výborně, podle dotazníku International Prostatic Symptom Score (IPSS) močil stejně jako před ošetřením elektroporací a koncentrace PSA rapidně klesla na 2,84 ng/ml. Po třech měsících podle vyšetření magnetickou rezonancí byl pravý lalok prostaty z většiny avaskulární bez tumorózních změn (obr. 1), laboratorně se hodnota PSA dále snížila na 1,0 ng/ml a pacient byl subjektivně spokojen, bez mikčních potíží i po vysazení alfalytika, IPSS skóre se nezměnilo. V červenci 2021, půl roku po ošetření ireverzibilní elektroporací, PSA kleslo na 0,86 mmol/l a pacient byl nadále zcela bez obtíží.

 

 

DISKUSE

Vzhledem k absenci prospektivních studií třetí fáze v terapii radiorekurentního karcinomu prostaty zůstává optimální salvage metoda nejasná.

Recentní metaanalýza autorů Valle et al. srovnávala účinnost a toxicitu salvage prostatektomie a nechirurgických metod - HIFU, kryoterapie, SBRT, HDR a low-dose rate (LDR) brachyterapie. Tato práce zahrnovala přes 11 000 pacientů ze 160 studií. Pětileté přežití pacientů bez progrese po prostatektomii činilo 54 %, u ostatních metod se pohybovalo mezi 50 % (kryoablace) a 60 % (HDR brachyterapie, SBRT). Závažná genitourinární toxicita byla významně nižší u všech radioterapeutických technik oproti prostatektomii, kde dosahovala 21 %. Gastrointestinální toxicita byla signifikantně nižší oproti operaci jen u HDR brachyterapie (u všech metod však nepřekročila 2 %). Významným limitem uvedené metaanalýzy je především různá kvalita zařazených studií a jejich převážně retrospektivní charakter.

Vzhledem k vysokému riziku závažných nežádoucích účinků salvage metod ošetřujících celou prostatu probíhají v této indikaci studie s fokální terapií recidivy onemocnění. Podkladem pro tyto postupy jsou výsledky analýz histologických nálezů po salvage prostatektomii a jejich korelace se zobrazením na magnetické rezonanci, kde oblast recidivy odpovídá původní dominantní lézi karcinomu. Analýza souborů pacientů léčených fokální terapií (kryoablace, LDR brachyterapie, HIFU) z roku 2015 hodnotila jejich účinnost a četnost nežádoucích účinků. Celkem zahrnovala 278 pacientů a 5letá biochemická kontrola v této skupině se pohybovala v rozmezí 46,5-54,4 %. Závažnou toxicitu hodnotili autoři obecně jako srovnatelnou nebo nižší než při ošetření celé prostaty. K jednoznačnému zhodnocení fokální terapie chybí randomizované studie. Ireverzibilní elektroporace se podle dosavadních zkušeností jeví jako velmi perspektivní fokální salvage metoda především pro nižší riziko poškození uretry, sfinkteru a nervově cévních svazků. Od roku 2017 probíhá multicentrická prospektivní studie FIRE, hodnotící účinnost a toxicitu fokální ireverzibilní elektroporace jako salvage metody radiorekurentního karcinomu prostaty.

 

ZÁVĚR

V kazuistice prezentujeme pacienta po fokálním ošetření lokální recidivy karcinomu prostaty ireverzibilní elektroporací. V současnosti nemáme k dispozici přímé srovnání jednotlivých metod, při indikaci salvage terapie je nutné s ohledem na riziko závažné toxicity zohlednit i postoj pacienta. Jako perspektivní se v této indikaci jeví fokální ošetření vzhledem k nižšímu riziku nežádoucích účinků.

 

LITERATURA

  1. Valle LF, Lehrer EJ, Markovic D, et al. A systematic review and metaanalysis of local salvage therapies after radiotherapy for prostate cancer. Eur Urol 2021;80:280-292.
  2. Matei DV, Ferro M, Jereczek-Fossa BA, et al. Salvage radical prostatectomy after external beam radiation therapy: a systematic review of current approaches. Urol Int 2015;94:373-382.
  3. Mottet N, Cornford P, van den Bergh RCN, Briers E; Expert Patient Advocate (European Prostate Cancer Coalition/Europa UOMO). EAU Guidelines: Prostate Cancer. Dostupné na: https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/
  4. Duijzentkunst DAS, Peters M, van der Voort van Zyp JRN, et al. Focal salvage therapy for local prostate cancer recurrences after primary radiotherapy: a comprehensive review. World J Urol 2016;34:1521-1531.
  5. Pucar D, Hricak H, Shukla-Dave A, et al. Clinically significant prostate cancer local recurrence after radiation therapy occurs at the site of primary tumor: magnetic resonance imaging and step-section pathology evidence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:62-69.
  6. Scheltema MJ, Chang JI, van den Bos W, et al. Impact on genitourinary function and quality of life following focal irreversible electroporation of different prostate segments. Diagn Interv Radiol 2018;24:268-275.
  7. Scheltema MJ, van den Bos W, Siriwardana AR, et al. Feasibility and safety of focal irreversible electroporation as salvage treatment for localized radio-recurrent prostate cancer. BJU international 2017;120:51-58.