Asciminib a jeho postavení v léčbě chronické myeloidní leukemie

01/2024

MUDr. Petra Čičátková; MUDr. Tomáš Horňák; MUDr. Anežka Kvetková; doc. MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D.

Interní hematoiogická a onkoiogická klinika LF MU a FN Brno

SOUHRN

Pokrok v terapii chronické myeloidní leukemie vedl k zásadnímu zlepšení prognózy pacientů s tímto onemocněním a k prodloužení délky života prakticky na roveň zdravých vrstevníků. Tato revoluční změna je spojena s objevem imatinibu, následovaného dalšími inhibitory tyrosinkináz (tyrosine kinase inhibitor, TKI) druhé a třetí generace: dasatinibem, nilotinibem, bosutinibem a ponatinibem. Mechanismem účinku všech zmíněných přípravků je jejich vazba do ATP vazebné domény konstitutivně aktivované kinázy BCR: ABL1 a její následná inhibice. Tyrosinkinázové inhibitory však ovlivňují i jiné kinázy a toto „off-target" působení je často skloňováno jako jedna z možných příčin nežádoucích účinků. Kromě toxicity léčby je závažným problémem vznik rezistence na ni, přičemž jejím nejlépe prozkoumaným mechanismem jsou mutace v ATP vazebné doméně. Jako jedno z možných řešení jak intolerance terapie TKI, tak selhání jejího účinku se nabízí i nejnovější přípravek, asciminib, působící odlišně, tj. vazbou do myristoylové kapsy s následnou alosterickou inhibicí kinázy BCR: ABL1. Cestě přípravku do klinické praxe i jeho současnému postavení v terapii pacientů s chronickou myeloidní leukemií se věnuje následující text.

Klíčová slova

chronická myeloidní leukemie, inhibitory tyrosinkináz, asciminib, ponatinib

SUMMARY

Progress in the chronic myeloid leukemia therapy has led to a significant improvement in the prognosis of this disease, with an increasing life-expectancy comparable to that of healthy peers. This revolutionary change can be attributed to the discovery of imatinib, followed by the development of second and third-generation tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as dasatinib, nilotinib, bosutinib, and ponatinib. The drugs act by binding to the constitutively activated BCR: ABL1 kinase ATP-binding domain, which results in its inhibition. However, they also affect other kinases, and this off-target effect is often mentioned as one of the causes of TKI adverse events. Additionally, mutations in the ATP-binding domain are a well-known and extensively studied mechanism of resistance to these TKI. Possible solution both for TKI intolerance and failure is represented by the latest drug, asciminib, which acts differently by binding to the myristoyl pocket and subsequent allosteric inhibition of the BCR:ABL1 kinase. The following text focuses on its path to clinical practice and its current role in the therapy of patients with chronic myeloid leukemia.

Key words

chronic myeloid leukemia, tyrosine kinase inhibitors, asciminib, ponatinib