Aktuální postupy a novinky v léčbě karcinomu plic

02/2021

Doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

 

SOUHRN

Bronchogenní karcinom je v České republice příčinou téměř 5,5 tisíce úmrtí ročně, medián celkového přežití metastazujících a recidivujících nádorů při standardní chemoterapii je přibližně jeden rok. Již více let je výjimkou asi 10 % nemocných s cílenou léčbou podle výskytu mutace receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) nebo translokace anaplastické lymfomové kinázy (anaplastic lymphoma kinase, ALK). Pokrokem jsou tyrosinkinázové inhibitory (tyrosine kinase inhibitor, TKI) třetí generace jako anti-EGFR TKI osimertinib nebo anti-ALK TKI alectinib, brigatinib a lorlatinib, které umožnily prodloužit medián přežití na tři až pět let. Podat účinnou molekulárně cílenou léčbu u dalších vzácných molekulárních aberací, jako např. ROS1, BRAF, KRAS, NTRK, cMET, HER2/neu, by umožnila jednak identifikace této mutace pomocí metody „next generation sequencing" a následně úhrada registrovaného přípravku. Pro většinu pacientů bez řídicích mutací je nadějí na větší úspěch léčby možnost zařadit do léčebného algoritmu protinádorovou imunoterapii, a to co nejdříve po stanovení diagnózy. Hrazeným standardem je durvalumab jako konsolidační léčba po konkomitantní chemoradioterapii inoperabilního nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s ligandem programované buněčné smrti 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) ≥ 1 %, s prodloužením mediánu celkového přežití na téměř čtyři roky. V první linii léčby pacientů s NSCLC máme pembrolizumab v monoterapii při PD-L1 ≥ 50 % a v kombinaci s chemoterapií při PD-L1 ≥ 1 %, v druhé linii je indikován bez ohledu na expresi PD-L1 nivolumab nebo atezolizumab. Další kombinace pro léčbu NSCLC v první linii s atezolizumabem, nivolumabem a pembrolizumabem jsou registrovány; celkově použití protinádorové imunoterapie snižuje riziko úmrtí přibližně o 20-40 %, s prodloužením mediánu celkového přežití na 16-30 měsíců. Imunochemoterapie se zařazením durvalumabu nebo atezolizumabu je významně účinná rovněž u pacientů s extenzivním stadiem malobuněčného karcinomu.

 

Klíčová slova

karcinom plic, molekulárně cílená léčba, next generation sequencing, protinádorová imunoterapie

 

SUMMARY

Lung cancer in the Czech Republic is the cause of almost 5 and a half thousand deaths per year, the median survival of metastatic and recurrent tumors with standard chemotherapy is approximately one year. For several years, the exception has been about 10% of patients with targeted treatment according to epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation or anaplastic lymphoma kinase (ALK) translocation. Progress has been made with third-generation tyrosine kinase inhibitors (TKI) such as the anti-EGFR TKI osimertinib or the anti-ALK TKI alectinib, brigatinib and lorlatinib, which have made it possible to prolong median survival to 3 to 5 years. To administer effective molecularly targeted treatment in other rare molecular aberrations, such as ROS1, BRAF, KRAS, NTRK, cMET, HER2/neu, would allow the identification of this mutation using the next generation sequencing method and the subsequent reimbursement of the registered product. For most patients without driver mutations, the chance of greater treatment success is the possibility of including anti-tumor immunotherapy in the treatment algorithm as soon as possible after diagnosis. The reimbursed standard is durvalumab as consolidation therapy after concomitant chemoradiotherapy of inoperable non-small cell lung cancer (NSCLC) with programmed death-ligand 1 (PD-L1) ≥ 1%, with a median prolongation of survival to almost four years. In the first line of NSCLC treatment we have pembrolizumab monotherapy for PD-L1 ≥ 50% tumours and in combination with chemotherapy for PD-L1 ≥ 1%, in the second line nivolumab or atezolizumab is indicated regardless of PD-L1 expression. Other combinations for the first-line treatment of NSCLC with atezolizumab, nivolumab and pembrolizumab are registered. Overall, the use of anti-tumor immunotherapy in NSCLC reduces the risk of death by approximately 20-40%, with a median prolongation of survival between 16-30 months. Immunochemotherapy with durvalumab or atezolizumab is also significantly effective in extensive disease small cell lung cancer.

 

Key words

lung cancer, molecularly targeted therapy, next generation sequencing, immuno-oncology

 

 

 

 

ÚVOD

Bronchogenní karcinom je v České republice (ČR) příčinou téměř pět a půl tisíce úmrtí ročně, poměr mortalita/incidence se pohybuje kolem 80-85 %.' Příčinou je zejména převažující rozpoznání nádoru až v pokročilých stadiích III a IV, kdy je dlouhodobá kontrola nemoci vzácností. Většinu případů karcinomu plic, cca 85 %, představuje nemalobuněčný karcinom (non-small cell lung cancer, NSCLC). Přibližně 50 % nemocných je diagnostikováno v metastazujícím stadiu IV, s krátkou a nedostatečnou odpovědí na chemoterapii a střední délkou života 10-12 měsíců i při této aktivní léčbě. Výjimku v poslední dekádě představují nádory obsahující senzitivní genomické změny typu mutace receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) nebo translokace anaplastické lymfomové kinázy (anaplastic lymphoma kinase, ALK). Počet řídicích mutací se známým a dostupným cíleným přípravkem s protinádorovou účinností se rozšiřuje, pro tradiční řídicí mutace se objevují nové a nové účinné molekuly a kombinace léčebných postupů. Rozhodující pro úspěšné použití terčové léčby je přesná a rychlá histopatologická diagnostika na molekulární úrovni, která umožňuje odhalit i vzácné molekulární aberace vyskytující se s četností méně než jedno procento v celé nádorové populaci. Významným přelomem v protinádorové léčbě je onkologická imunoterapie. Protinádorový účinek velké skupiny moderních imunoterapeutických protinádorových léčiv je umožněn zablokováním imunosupresivního působení nádorových buněk proti nádorově specifickým T buňkám, tím dojde k obnovení buněčné protinádorové imunitní reakce. Na základě tohoto mechanismu účinku byly vyvinuty monoklonální protilátky ovlivňující tzv. kontrolní body (checkpoint) imunitní reakce s vazbou na receptor programované buněčné smrti typu 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) (nivolumab, pembrolizumab), ligand receptoru programované buněčné smrti typu 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) (atezolizumab, avelumab, durvalumab), nebo cytotoxického antigenu 4 asociovaného s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4) (ipilimumab, tremelimumab), které již byly nebo v nejbližší době budou na základě klinického testování registrovány pro klinické podávání u nádorů plic.

 

NOVINKY V MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTICE

Na základě konsenzu mezi Společností českých patologů ČLS JEP, Českou onkologickou společností ČLS JEP a Českou pneumologickou a ftizeologickou společností ČLS JEP je nyní prováděno reflexně testování mutací v genu pro EGFR, přestavby genu ALK a ROS1 (repressor of silencing 1) a exprese PD-L1.2

Již řadu let je standardem vyšetření receptoru pro epidermální růstový faktor a mutací jeho genu. Reflexně se testují mutace, expresi je možno hodnotit imunohistochemicky na vyžádání onkologa. Vyšší exprese je spojena s vyšší pravděpodobností odpovědi na vysokomolekulární inhibitory EGFR (cetuximab, necitumumab). Alterace spojené se senzitivitou na nízkomolekulární tyrosinkinázové inhibitory (tyrosine kinase inhibitors, TKI) EGFR zahrnují změny v tyrosinkinázové doméně genu pro EGFR jako delece či inzerce v exonu 19, přítomnost bodových mutací L858R, L861Q, G719X, S768I. Naproti tomu alterace spjaté s rezistencí k TKI EGFR jsou inzerce v exonu 20 a mutace T790M. Přítomnost mutace T790M je spojena se senzitivitou na TKI třetí generace osimertinib.3 Alterace EGFR jsou přítomny v naší populaci u přibližně 10 % pacientů, naprosto převážně s neskvamózním karcinomem. Pokrokem v diagnostice je možnost zjištění mutace EGFR nebo jiných alterací v nádorové DNA cirkulující v krevním oběhu, tzv. tekutá biopsie (liquid biopsy), která je přínosem při nedostupnosti nádorové tkáně pro rebiopsii.4 Toto vyšetření má vysokou specificitu, ale nižší, přibližně 70% senzitivitu ve srovnání s vyšetřením solidní nádorové tkáně.

Dále se provádí vyšetření přestavby (translokace) genu ALK. Tato mutace se vyskytuje s četností 2-7 %, pro naši populaci platí spíše dolní hranice uváděného rozmezí. Nejčastějším fúzním partnerem bývá echinodermální mikrotubulární protein 4 (echinoderm microtubule associated protein-like 4, EML4). Jedná se o prediktor odpovědi na ALK inhibitory. Další reflexně vyšetřovanou alterací je od podzimu 2018 stanovení exprese PD-L1 na nádorových nebo imunokompetentních buňkách, hodnotí se imunohistochemicky. Naposledy zařazenou alterací k reflexnímu testování je přeskupení genu ROS1, frekvence v populaci u opět převážně neskvamózních karcinomů je 1 %. Na vyžádání onkologa je možné vyšetřit další molekulární markery. Jedním z nich je mutace BRAF (B-Raf proto-oncogene), především typ V600E, při pozitivitě lze uvažovat o RAF/MEK inhibitorech. Přibývají důkazy ve vyšších fázích klinického zkoušení o účinných léčivech pro nádory s molekulárními alteracemi, jako je např. KRAS, NTRK, cMET, HER2/neu a další. Vyšetření velkého počtu zvolených prediktivních markerů z malé biopsie v jedné době umožňuje metoda „next generation sequencing“.5 Výsledkem jednání České onkologické společnosti a Společnosti českých patologů s VZP je schválení úhrady sekvenování nové generace (next-generation sequencing) u pojištěnců VZP. Úhrada se bude týkat vyšetření genomických alterací u pacientů s karcinomem prsu, kolorektálním karcinomem, nemalobuněčným plicním karcinomem i dalšími diagnózami.

 

NOVINKY V LÉČBĚ NÁDORŮ S MUTACÍ V GENU PRO EGFR

U pokročilých NSCLC se senzitivními mutacemi v genu pro EGFR jsou již řadu let standardem EGFR TKI, počínaje gefitinibem a erlotinibem v první generaci, přes afatinib a dacomitinib v generaci druhé k osimertinibu ve třetí generaci. Od druhé generace narůstá aktivita, zejména v centrálním nervovém systému, a prodlužuje se doba trvání léčby. Zatím nejúčinnější osimertinib je v ČR hrazen jen v druhé linii za přítomnosti rezistentní mutace T790M, čeká se na úhradu do první linie, a to na základě registrační studie, ve které osimertinib prodloužil dobu do progrese onemocnění oproti standardním TKI první generace na 18,9 měsíce vs. 10,2 měsíce (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,46; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,37-0,57; p < 0,001) a celkové přežití dosáhlo mediánu 38,6 měsíce.6 Cílená anti-EGFR terapie zatím nezískala své místo v pooperační léčbě EGFR mutovaných tumorů, osimertinib tuto ambici prokazuje ve studii fáze III u kompletně resekovaných nádorů stadia IB až IIIA. Randomizace k cílené léčbě nebo placebu byla možná až po adjuvantní chemoterapii, pokud byla indikována, a trvání léčby osimertinib/placebo bylo tři roky. Letos publikované ukazatele účinnosti - přežití bez nemoci - jsou jednoznačně pozitivní, ať je to primární ukazatel přežití bez nemoci (disease free survival, DFS) u stadia II/IIIA nebo sekundární ukazatel v celkové populaci včetně stadia IB, ovšem v této podskupině je rozdíl mezi placebem a osimertinibem méně výrazný. Data pro celkové přežití mají zatím zralost jen 5 %, nicméně HR 0,40 již v této fázi naznačuje pozitivní tendenci ve prospěch osimertinibu. Autoři uzavírají, že jde o první cílenou léčbu v adjuvantním podání prokazující významné prodloužení DFS v léčbě stadií IB/II/IIIA u EGFR mutovaného NSCLC, což je číselně 79% snížení rizika recidivy nebo úmrtí. Tento prospěch je dosažen bez ohledu na podání adjuvantní chemoterapie a léčba má příznivý bezpečnostní profil.7 Pro trvalé zařazení osimertinibu do klinické praxe bude zřejmě rozhodující, zda adjuvantní léčba zvýší procento trvalých remisí. Pro srovnání lze použít výsledek studie s adjuvantním podáváním gefitinibu, kde byl pozitivní ukazatel významně delšího přežití bez progrese, ale celkové přežití se nelišilo. Tato studie však měla poněkud jiné uspořádání, zařazovala nemocné jen ve stadiu II/IIIA a randomizace byla oproti chemoterapii. Křivky přežití se po dvou letech významně oddělovaly - cca 79 % vs. 66 % (ADAURA Investigators 100 % vs. 93 %), ale později po třech a pěti letech došlo k jejich srovnání.8

Anti-EGFR cílená léčba je nejdéle etablovaná a relativně úspěšná, nicméně neodvratný nástup rezistence nutí hledat nové možnosti pro posílení její účinnosti. Zatím byly publikovány relativně úspěšné kombinace TKI s antiangiogenními přípravky bevacizumabem9 a ramucirumabem10, které významně zlepšují čas do progrese, ale není jednoznačně potvrzen přínos pro celkové přežití. Přidání bevacizumabu k osimertinibu účinnost nezlepšilo.11 Souběžná kombinace TKI a chemoterapie se zatím nedoporučuje, ale minimálně ve dvou randomizovaných studiích fáze III v asijské populaci12,13 bylo takovým postupem dosaženo zvýšení účinnosti léčby ve smyslu doby do progrese i celkového přežití. Ve stadiu běžícího experimentu je kombinace chemoterapie s osimertinibem ve studii FLAURA2.14

 

NOVINKY V LÉČBĚ PACIENTŮ S ALTERACÍ ALK

U těchto pacientů se pro léčbu první linie pokročilého onemocnění jednoznačně prosadily TKI třetí generace. Již minimálně od roku 2019 máme v ČR úhradu pro alectinib. Doplněné výsledky po více než čtyřech letech sledování subjektů ve studii porovnávající první anti-ALK TKI crizotinib s přípravkem třetí generace alectinibem prokázaly superioritu prakticky ve všech podskupinách a srovnatelnou toleranci, celkové přežití je prodlouženo o 33 % (HR 0,67; 95% CI 0,46-0,98; p = 0,0376). Při mediánu sledování 48 měsíců nebylo dosaženo mediánu celkového přežití a naživu po čtyřech letech léčby bylo 63 % subjektů léčených alectinibem.15 Velmi podobnou účinnost prokazují další TKI třetí generace - brigatinib ve studii ALTA1L16, lorlatinib ve studii CROWN17 nebo ensartinib ve studii eXalt318. Se sekvenčním podáváním včetně ALK inhibitorů první a druhé generace crizotinibem a ceritinibem je dosaženo mediánu celkového přežití nad pět let.

 

POKROKY V LÉČBĚ NÁDORŮ S JINÝMI ŘÍDICÍMI MUTACEMI

U nemocných s přestavbou genu ROS1, kterých je v populaci neskvamózních karcinomů cca 1 %, jsou účinné a v Evropské unii registrované přípravky crizotinib, lorlatinib a entrectinib, nebo neregistrovaný repotrectinib; žádný z nich nemá v ČR úhradu. Účinnost léčby přesahuje 50 % odpovědí v první linii léčby, s mediánem přežití kolem dvou let.19

NTRK1, 2, 3 je molekulární aberace vykazující fúzní gen neurotrofního tyrosinkinázového receptoru (neurotrophic tyrosine kinase receptor, NTRK), s četností pod 1 % u NSCLC pacientů. Tyrosinkinázové inhibitory larotrectinib, entrectinib a ropotrectinib jsou v monoterapii indikovány k léčbě pacientů se solidními nádory, které vykazují tuto mutaci. U plicních nádorů je možno dosáhnout četnosti léčebných odpovědí nad 70 %, přetrvávajících dlouhodobě s mediánem doby do progrese nad tři roky.20

RET (ret proto-oncogene) fúze je další z onkogenních aberací s možností cílené protinádorové léčby u cca 1-2 % pacientů s NSCLC. Selpercatinib prokázal u nemocných předléčených chemoterapií navození léčebné odpovědi v 64 %, u nepředléčených v 85 % a účinnost na mozkové metastázy v 90 %.21

Již dlouho známým, ale dosud léčebně nevyužitým terčem u NSCLC je mutace receptoru pro lidský epidermální růstový faktor 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), která se nachází u cca 1 % pacientů s NSCLC. Trastuzumab deruxtecan je anti-HER2 monoklonální protilátka konjugovaná s cytostatikem. Ve studii fáze II byla hlavním ukazatelem účinnosti četnost léčebných odpovědí ve dvou kohortách, založených na metodě průkazu HER2 - buněčné exprese pomocí imunohistochemie (immunohistochemistry, IHC) nebo mutace in situ hybridizační metodou (in situ hybridization, ISH). Z hodnocení nežádoucích účinků je zřejmé, že se na nich podílí zejména cytostatická část molekuly, nicméně většina projevů toxicity zůstává na stupni 1-2, neutropenie nebo anemie grade 3 je většinou terapeuticky dobře zvládnutelná. Výsledky v ukazatelích četnosti odpovědí 61 % a doby do progrese 14 měsíců ukazují, že trastuzumab deruxtecan je ve srovnání s dříve zkoumanými anti-HER2 přípravky velmi nadějný.22

KRAS mutace má u NSCLC poměrně vysokou četnost v desítkách procent, přibližně u 13 % adenokarcinomů se vyskytuje mutace typu G12C. Testování podstupuje více nadějných přípravků, např. sotorasib ve studii fáze II CodeBreak100 prokázal u 124 subjektů potvrzenou četnost odpovědí 37 %, kontrolu nemoci 80 % s trváním léčebné odpovědi 10 měsíců a medián doby do progrese 7 měsíců.23 Nadějné výsledky prokazují další inhibitory, např. MRTX8 49.24 Byla podána žádost o podmíněnou registraci sotorasibu Food and Drug Administration i European Medicines Agency a probíhají ověřovací studie fáze III.

 

NOVINKY V LÉČBĚ PACIENTŮ BEZ ŘÍDICÍCH MUTACÍ, IMUNOONKOLOGICKÁ LÉČBA PRVNÍ LINIE

Použití protinádorové imunoterapie inhibitory kontrolních bodů buňky (checkpoint inhibitory) se již stalo klinickým standardem u lokálně pokročilého a metastazujícího onemocnění pacientů s NSCLC, a to v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v závislosti na stavu PD-L1 a zatížení chorobou.25 Ve studii KEYNOTE-24 u nemocných s vysokou expresí PD-L1 (skóre nádorového podílu [tumor proportion score, TPS] ≥ 50 %) byla prokázána vyšší účinnost monoterapie pembrolizumabem s mediánem přežití 30 měsíců oproti 14 měsícům v rameni s chemoterapií v první linii.26 Je zřejmě významné zahájit imunoterapii co nejdříve, protože v této registrační studii cross-over k imunoterapii po selhání chemoterapie nesrovnal skóre celkového přežití. U pacientů s takto vysokou expresí PD-L1 přidání chemoterapie k imunoterapii podle nepřímého porovnání nezlepšuje výsledky u všech nemocných, ale přímé porovnání imunoterapie s kombinací chemoterapie plus imunoterapie nebylo dosud publikováno. U nemocných s nízkou nebo zcela negativní expresí PD-L1 je kombinace chemoterapie a imunoterapie významně lepší než chemoterapie samotná, s mediány přežití v různých hodnoceních 15,6-22 měsíce (tab. 1), což je až dvojnásobek výsledků dosahovaných chemoterapií samotnou. Působivé dlouhodobé výsledky celkového přežití a přežití bez progrese byly aktualizovány na konferenci ASCO 2020 v závěrečné analýze studie KEYNOTE-18927 (pembrolizumab plus chemoterapie), stejně jako v tříleté aktualizaci studie CheckMate 22728 (nivolumab plus ipilimumab vs. chemoterapie samostatně), v obou studiích nezávisle na stavu PD-L1. Samostatná kombinovaná imunoterapie nivolumab + ipilimumab již získala evropskou registraci u maligního melanomu nebo renálního karcinomu. V případě NSCLC proběhla registrace této kombinace americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA). V Evropě byla pro léčbu metastazujícího NSCLC schválena kombinace nivolumabu, ipilimumabu v nízké dávce a krátké série dvou cyklů chemoterapie, a to na základě studie fáze III s akronymem CheckMate 9LA.29 Studie hodnotila podání této kombinované léčby oproti čtyřem cyklům standardní chemoterapie. Po minimálním sledování 12,5 měsíce studie ukázala významně delší medián celkového přežití (15,6 vs. 10,9 měsíce; HR 0,66) a medián přežití bez progrese (6,7 vs. 5,0 měsíců; HR 0,68) s kombinovanou léčbou ve srovnání se samotnou chemoterapií. Pozorovaný přínos pro celkové přežití byl nezávislý na histologii, stavu PD-L1 a absenci/přítomnosti mozkových metastáz, i když pacienti starší než 75 let a nekuřáci neměli z kombinované léčby prospěch. Míra toxicity byla při kombinované terapii mírně vyšší (47 % vs. 38 %), zatímco nežádoucí účinky související s chemoterapií byly vzhledem k omezené dávce nižší. Studie CheckMate 9LA představila zajímavý léčebný přístup, kdy krátký souběžný kurz chemoterapie zabránil časné progresi u části subj ektů v prvních měsících léčby a přetrvávaly dlouhodobé výhody checkpoint inhibitorů.

 

 

Pro již dříve publikovanou kombinaci atezolizumabu s bevacizumabem a chemoterapií u neskvamózních NSCLC30 byly prezentovány výsledky explorativních analýz podskupin, které ukázaly, že přidání atezolizumabu k bevacizumabu/chemoterapii může prodloužit dobu před propuknutím mozkových metastáz a že pro nemocné s velkou „bulky“ náloží nádoru je příznivější poměr rizik pro přežití a vyšší četnost léčebných odpovědí v rameni s atezolizumabem. „Bulky“ bylo definováno jako součet rozměrů lézí ve třetím a čtvrtém kvartilu nebo počet metastatických míst rovný mediánu nebo vyšší než medián.

Přesto stále zůstává významná část nemocných, která ani na kombinovanou chemoterapii/imunoterapii dobře nezareaguje a hledají se nové cesty posílení účinnosti. Jednou z nich je anti-TIGIT protilátka s názvem tiragolumab, která ve studii fáze II s akronymem CITYSCAPE měla prokázat zlepšení léčebné účinnost atezolizumabu u nemocných s NSCLC a pozitivní expresí PD-L1. Zatím publikovaný ukazatel přežití bez progrese prokázal významné zlepšení jen v podskupině s PD-L1 TPS > 50 %, za cenu častějšího výskytu kožních a infuzních reakcí nižšího stupně, ale poměrně vysokého výskytu těžkých pankreatitid 3.-4. stupně závažnosti.31

V souhrnné tabulce 1 je přehled publikovaných pozitivních studií fáze III, které by měly být v blízké budoucnosti podkladem pro indikaci protinádorové imunoterapie v první linii léčby metastazujícího NSCLC v široké klinické praxi, i když naše rozhodování bude pravděpodobně více ovlivněno úhradovými podmínkami než ověřenými důkazy.

 

NEMALOBUNĚČNÝ KARCINOM NEMETASTAZUJÍCÍ

U nemocných s lokálně pokročilým inoperabilním NSCLC, kterých je přibližně 25 % v nově diagnostikované populaci, je standardem kombinace chemoterapie a radioterapie, optimálně v konkomitantním podání. V posledních 20 letech nebylo dosaženo významného zlepšení léčebných výsledků, které se pohybují na mediánu přežití 18-24 měsíců, s tříletým přežitím cca 25 %. Přidání chemoterapie v indukci nebo konsolidačně, navýšení dávky radioterapie ani jiný režim chemoterapie nezvýšily účinnost léčby. Pozoruhodné výsledky byly získány ve studii fáze III s akronymem PACIFIC hodnotící účinek PD-L1 inhibitoru durvalumabu u 709 nemocných, randomizovaných v poměru 2 : 1 k léčbě durvalumabem v dávce 10 mg/kg hmotnosti každé dva týdny oproti placebu jako adjuvantní léčby po chemoradioterapii pacientů s neresekabilním nemalobuněčným karcinomem plic. Medián doby do progrese byl trojnásobný (16,8 vs. 5,6 měsíce), s dlouhodobým přetrváváním účinku 44,2 % vs. 27,0 % subjektů bez progrese po 18 měsících. Výsledky tříletého přežití ukazují32, že v rameni s durvalumabem dosud nebylo dosaženo mediánu přežití oproti 29,1 měsíce s placebem (HR 0,69; 95% CI 0,55-0,86). Odhadovaný podíl pacientů, kteří byli stále naživu po 36 měsících v rameni s durvalumabem oproti rameni s placebem byl 66,3 % vs. 43,5 %. Bezpečnost léčby je pokládána za přijatelnou s nežádoucími účinky stupně 3-4 ve 30,5 % při léčbě durvalumabem oproti 26,1 % při podávání placeba. Ukončení léčby pro toxicitu bylo nutné v 15,4 % v rameni s durvalumabem a v 9,8 % v rameni s placebem. Tato léčba je nyní hrazeným standardem.

 

MALOBUNĚČNÝ KARCINOM

Skutečným průlomem v léčbě extenzivního stadia malobuněčného karcinomu plic se stala studie IMpower13333, která testovala přidání atezolizumabu ke standardní chemoterapii carboplatina/etoposid v první linii léčby metastazujícího malobuněčného karcinomu. U 403 nemocných randomizovaných v poměru 1 : 1 bylo prokázáno delší celkové přežití 12,3 měsíce v rameni chemoterapie s atezolizumabem oproti 10,3 měsíce u chemoterapie s placebem (HR 0,70; 95 % CI 0,54-0,91; p = 0,0069), celkové přežití po 12 měsících bylo 51,7 % vs. 38,2 % ve prospěch atezolizumabu. Doba do progrese onemocnění byla také významně prodloužena, přidání atezolizumabu nezhoršilo toxicitu. Další studií, která prokázala významné zlepšení délky života, byla studie Caspian34, kde přidání durvalumabu k chemoterapii platina/etoposid prodloužilo celkové přežití o 25 % (HR 0,75; 95% CI 0,62-0,91; p = 0,0032), medián přežití byl 12,9 měsíce s durvalumabem a 10,5 měsíce s chemoterapií samotnou. Kombinace chemoterapie platina/etoposid s atezolizumabem nebo durvalumabem jsou novým standardem léčby malobuněčného plicního karcinomu ve stadiu extenzivního onemocnění; zatím čekají na schválení úhrady v ČR. V roce 2020 byla prezentována další, i když formálně nikoli pozitivní studie s pembrolizumabem přidaným k standardu platina plus etoposid. Pembrolizumab plus etoposid významně zlepšily přežití bez progrese (HR 0,75; 95% CI 0,61-0,91; p = 0,0023; medián 4,5 vs. 4,3 měsíce) a prodloužily celkové přežití (HR 0,80; 95% CI 0,64-0,98; p = 0,0164; medián 10,8 vs. 9,7 měsíce) ve srovnání s placebem plus etoposid v první linii léčby nemocných v extenzivním stadiu malobuněčného karcinomu, bez nových bezpečnostních rizik.35 Studie nebyla vyhodnocena jako pozitivní proto, že poměr rizik mezi placebem a pembrolizumabem nedosáhl předem stanovené hranice pro konstatování klinické významnosti. Přesto také studie KEYNOTE-604 posiluje pozici imunoterapie v kombinaci s chemoterapií v první linii léčby extenzivního stadia malobuněčného karcinomu, společně se studiemi IMpower133 a Caspian. Po více než 20 letech užívání standardní chemoterapie v kombinaci platina/etoposid u metastazující choroby s nezlepšeným mediánem přežití kolem 10 měsíců a selháním všech nových cytostatik i cílených prostředků jde o významný pokrok v léčbě této nejagresivnější formy karcinomu plic.

 

ZÁVĚR

Standardem v léčbě pacientů s pokročilými plicními karcinomy bez přítomnosti řídicí mutace v první linii je imunoterapie samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií. Objevují se přípravky potencující účinnost imunoterapie díky odlišnému mechanismu účinku a rozšiřují se indikační okruhy do méně pokročilých stadií onemocnění. U karcinomů s řídicími mutacemi lze molekulárně cílenou léčbou navodit dlouhodobé léčebné odpovědi s mediánem přežití až pět let, jako je tomu u nádorů s ALK přestavbou. Stále více nádorů s vzácnými řídicími mutacemi je možné významně ovlivnit cílenými přípravky; podmínkou je detekce dané mutace, což očekáváme od zavedení metody „next generation sequencing“.

 

LITERATURA

  1. ÚZIS ČR, NOR ČR 2017. Novotvary 2017. Cancer Incidence 2017 in the Czech Republic.
  2. Matěj R, Dundr P, Hornychová H, et al. Nádory plic. Doporučený postup pro bioptické vyšetření [online]. Dostupné na: http://www.patologie.info/soubory/ all/2019-5
  3. Choo JR, Tan CS, Soo RA. Treatment of EGFR T790M-positive non-small cell lung cancer. Target Oncol 2018;13:141-156.
  4. Rolfo C, Mack PC, Scagliotti GV, et al. Liquid biopsy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A statement paper from the IASLC. J Thorac Oncol 2018;13:1248-1268.
  5. Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group [Epub 2020 Aug 24]. Ann Oncol 2020;31:1491-1505.
  6. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al.; FLAURA Investigators. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC [Epub 2019 Nov 21]. N Engl J Med 2020;382:41-50.
  7. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al.; ADAURA Investigators. Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer [Epub 2020 Sep 19]. N Engl J Med 2020;383:1711-1723.
  8. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC: Final overall survival analysis of CTONG1104 Phase III Trial [Epub 2020 Dec 17]. J Clin Oncol 2021;39:713-722.
  9. Kato T, Seto T, Nishio M, et al. Erlotinib plus bevacizumab phase II study in patients with advanced non-small-cell lung cancer (JO25567): Updated safety results. Drug Saf 2018;41:229-237.
  10. Landre T, Des Guetz G, Chouahnia K, et al. First-line angiogenesis inhibitor plus erlotinib versus erlotinib alone for advanced non-small-cell lung cancer harboring an EGFR mutation [Epub 2020 Jul 7]. J Cancer Res Clin Oncol 2020;146:3333-3339.
  11. Akamatsu H, Toi Y, Hayashi H, et al. Efficacy of osimertinib plus bevacizumab vs osimertinib in patients with EGFR T790M-mutated non-small cell lung cancer previously treated with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor: West Japan Oncology Group 8715L Phase 2 Randomized Clinical Trial [Epub ahead of print]. JAMA Oncol 2021:e206758.
  12. Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al.; North-East Japan Study Group. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor: NEJ009 Study [Epub 2019 Nov 4]. J Clin Oncol 2020;38:115-123.
  13. Noronha V, Patil VM, Joshi A, et al. Gefitinib versus gefitinib plus pemetrexed and carboplatin chemotherapy in EGFR-mutated lung cancer [Epub 2019 Aug 14]. J Clin Oncol 2020;38:124-136.
  14. Asahina H, Tanaka K, Morita S, et al. A phase II study of osimertinib combined with platinum plus pemetrexed in patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer: The OPAL Study (NEJ032C/LO GIK1801) [Epub ahead of print]. Clin Lung Cancer 2020:S1525-7304(20)30305-30313.
  15. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study [Epub 2020 May 11]. Ann Oncol 2020;31:1056-1064.
  16. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: Second interim analysis of the phase III ALTA-1L trial [Epub 2020 Aug 11]. J Clin Oncol 2020;38:3592-3603.
  17. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al.; CROWN Trial Investigators. First-Line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2020;383:2018-2029.
  18. Horn L, et al. Phase 3 randomized study of ensartinib vs crizotinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive NSCLC patients: eXalt3. WCLC2020, Presidental Symposium, Aug 8, 2020.
  19. Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al. Lorlatinib in advanced ROS1 -positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial [Epub 2019 Oct 25]. Lancet Oncol 2019;20:1691-1701.
  20. Haratake N, Seto T. NTRK fusion-positive non-small-cell lung cancer: The diagnosis and targeted therapy [Epub 2020 Oct 24]. Clin Lung Cancer 2021;22:1-5.
  21. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2020;383:813-824.
  22. Smit EF, Nakagawa K, Nagasaka M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2--mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results of DESTINY-Lung01. J Clin Oncol 2020;38(15_suppl):9504-9504.
  23. Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRASG12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors [Epub 2020 Sep 20]. N Engl J Med 2020;383:1207-1217.
  24. Nagasaka M, Li Y, Sukari A, Ou SI, et al. KRAS G12C Game of thrones, which direct KRAS inhibitor will claim the iron throne? [Epub 2020 Jan 23.] Cancer Treat Rev 2020;84:101974.
  25. Nasser NJ, Gorenberg M, Agbarya A. First line immunotherapy for non-small cell lung cancer. Pharmaceuticals (Basel) 2020;13:373.
  26. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater [Epub 2019 Jan 8]. J Clin Oncol 2019;37:537-546.
  27. Rodriguez-Abreu D, Powell SF, Hochmair M, et al. Final analysis of KEYNOTE-189: Pemetrexed-platinum chemotherapy (chemo) with or without pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with previously untreated metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2020;38(15_suppl):9582-9582.
  28. Ramalingam SS, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1. J Clin Oncol 2020;38(15_suppl):9500-9500.
  29. Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial [Epub 2021 Jan 18]. Lancet Oncol 2021;22:198-211.
  30. Reck M, Shankar G, Lee A, et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab, paclitaxel and carboplatin for the first-line treatment of patients with metastatic non-squamous non-small cell lung cancer, including patients with EGFR mutations [Epub 2019 Dec 12]. Expert Rev Respir Med 2020;14:125-136.
  31. Rodriguez-Abreu D, Johnson ML, Hussein MA, et al. Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE). J Clin Oncol 2020;38(15_suppl):9503-9503.
  32. Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-year overall survival with durvalumab after chemotherapy in stage III NSCLC-update from PACIFIC. J Thorac Oncol 2020;15:288-293.
  33. Horn L, Mansfield AS, Szcz^sna A, et al.; IMpower133 Study Group. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379:2220-2229.
  34. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al.; CASPIAN investigators. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial fEpub 2020 Dec 4]. Lancet Oncol 2021;22:51-65.
  35. Rudin CM, Awad MM, Navarro A, et al.; KEYNOTE-604 Investigators. Pembrolizumab or placebo plus etoposide and platinum as first-line therapy for extensive-stage small-cell lung cancer: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-604 Study [Epub 2020 May 29]. J Clin Oncol 2020;38:2369-2379.
  36. Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al.; KEYNOTE-042 Investigators. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-Ll-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial [Epub 2019 Apr 4]. Lancet 2019;393:1819-1830.
  37. Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A randomized, placebo-controlled trial of pembrolizumab plus chemotherapy in patients with metastatic squamous NSCLC: Protocol-specified final analysis of KEYNOTE-407 [Epub 2020 Jun 26]. J Thorac Oncol 2020;15:1657-1669.
  38. West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [Epub 2019 May 20]. Lancet Oncol 2019;20:924-937.
  39. Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of PD-L1-selected patients with NSCLC. N Engl J Med 2020;383:1328-1339.