Jak správně zvolit první linii léčby u pokročilého a metastazujícího melanomu

03/2017

MUDr. Eugen Kubala

Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN, Hradec Králové

SOUHRN

Léčba metastazujícího melanomu natolik pokročila, že si při jejím zahájení musíme položit několik otázek. Jakou strategii léčby v první linii budeme volit u pacientů s přítomností mutace genu BRAF? Kteří pacienti jsou vhodní pro imunoterapii v první linii léčby? Je přítomnost mutace BRAF jednoznačným prediktorem pro biologickou léčbu? Farmakologická inhibice signální dráhy mitogenem-aktivované proteinkinázy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivní mutací BRAF. Mezi tyto úspěšné látky řadíme inhibitory BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) a inhibitory MEK (trametinib, selumetinib, cobinetinib, binimetinib). Jejich výhodou je velmi rychlé navození celkové odpovědi (až 70 %), velkou nevýhodou je však vznik rezistence u většiny pacientů (100 %). Její překonání se hledá v použití dalších inhibitorů kináz signální dráhy MAPK, která zahrnuje kinázy RAS/RAF/MEK/ERK. Určitou nevýhodou je schopnost navodit rezistenci na imunoterapii anti-PD-1 indukcí mezenchymální transformace. Vrozeně rezistentní nádory vykazují transkripční podpis (IPRES neboli vrozenou odolnost proti PD-1), který se projevuje výrazně zvýšenou expresí genů podílejících se na regulaci mezenchymální transformace, buněčné adheze, remodelingu extracelulární matrix, angiogenezi a hojení ran. Stejný genetický podpis, který navozuje IPRES, byl zaznamenán ve tkáních melanomu po léčbě inhibitory BRAF, a navozuje tak zkříženou rezistenci na léčbu protilátkami anti-PD-1. Druhou možnost léčby pacientů s metastazujícím melanomem představuje imunoterapie. Její použití nevyžaduje přítomnost mutace BRAF, ale také chybí jednoznačný prediktor účinnosti léčby. Počet odpovědí na léčbu se pohybuje pouze kolem 30-40 %, ale rezistence se objevuje jen asi u 25 % pacientů. Systémovou imunitu můžeme ovlivnit blokádou protilátkou anti-CTLA-4 - ipilimumabem nebo blokádou lokální imunitní reakce v samotném nádoru pomocí protilátky anti-PD-1 - nivolumabem. Obě látky řadíme do skupiny checkpoint inhibitorů, které blokují oslepení imunitního systému a zabraňují úniku nádoru z imunitního dohledu. V současné době můžeme použít v první linii léčby obě látky v monoterapii nebo kombinaci. Účinnější je léčba nivolumabem. Pokud je dosaženo odpovědi na léčbu, pak trvá dlouho i po přerušení léčby. O přednostech biologické léčby nebo imunoterapie v první linii léčby metastazujícího melanomu byly uvedeny důkazy, které by mohly pomoci ve správné orientaci při volbě správného způsobu léčby u jednotlivého pacienta.

KLÍČOVÁ SLOVA

melanom, mutace BRAF, biologická léčba, imunoterapie, první linie léčby