Vybrané články

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
MUDr. Peter Múdry, Ph.D.; doc. RNDr. Lenka Zdražilová Dubská, Ph.D.
Protinádorová vakcinace dendritickými buňkami v dětské onkologii je studována dvě desetiletí. Většina dosavadních prací je zaměřena na pacienty v pozdních stadiích nádorové nemoci, kteří jsou silně předléčeni imunosupresivní terapií. Přesto jsou pozorovány jednak laboratorní známky protinádorové odpovědi humorální i buněčné, a také klinické odpovědi a benefit pro pacienta. Reprodukovatelnost výsledků je limitována velmi pestrými vstupními kritérii a podmínkami výroby i aplikace vakcín. Další směry vývoje jsou kombinované - léčba s metronomickou terapií nutnou k omezení supresivních funkcí T-regulačních lymfocytů, konkomitance s „checkpoint“ inhibitory, popř. antiangiogenními léčivy a podání vakcíny pacientům v časnější fázi vysoce rizikového nádoru po dosažení léčebné odpovědi na konvenční léčbu. Shrnuty jsou zkušenosti s prvním klinickým hodnocením s dendritickou vakcínou u dětí v České republice.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
MUDr. Zuzana Střížová, prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc.
Význam tumor infiltrujících lymfocytů (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) a jejich vztah k prognóze nemocných byl rozsáhle studován u celé řady malignit. Výsledky metaanalýz poukazují především na pozitivní vliv lymfocytární infiltrace na celkovou dobu přežití a též na možnost predikce odpovědi na léčbu imunoterapií u pacientů se stanovenou denzitou lymfocytárního infiltrátu v nádoru. Nejde však jen o zastoupení buněk, ale i o jejich funkční vlastnosti vyjádřené expresí povrchových i intracelulárních znaků. Potenciál TIL je zřejmý. Podaří-li se vytvoření jednotných guidelines pro měření a interpretaci TIL v nádoru, získáme účinný nástroj pro rozhodování v rámci terapeutického algoritmu.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.
Nespecifická protinádorová imunoterapie je zaměřená na aktivaci mechanismů vrozené imunity nebo posílení imunity adaptivní, avšak bez zacílení na konkrétní antigen nebo skupinu antigenů či konkrétní receptor. Hlavní skupinou molekul používaných v léčbě onkologických onemocnění byly cytokiny. V současnosti se postupy nespecifické imunoterapie uplatňují jako podpůrné při jiných typech imunoonkologické léčby.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
RNDr. Jan Ženka, CSc.
Intratumorózní imunoterapie používá vlastní nádor jako vakcínu. Přímá injikace malých množství imunostimulátorů do nádoru umožňuje vytvoření účinné koncentrace in situ a snižuje jejich nežádoucí účinky. Námi vyvinutý terapeutický přístup zesiluje účinek primárního ataku nádorů na úrovni vrozené imunity a vytváří příznivé podmínky pro antigenní prezentaci a zapojení imunity získané.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
Prof. MUDr. Vladimír Vonka, DrSc.
Imunologické postupy se čím dále silněji uplatňují v profylaxi a léčbě nádorů. Jednou ze strategií, které jsou prověřovány, je užití vakcín zaměřených proti nádorově specifickým antigenům či onkogenním virům. Jsou dvojího typu, profylaktické a terapeutické. Největšího dosavadního úspěchu bylo dosaženo při vývoji a širokém uplatnění profylaktických očkovacích látek proti nádorům, jež jsou virového původu. Terapeutických vakcín, které jsou ve vývoji a jsou testovány v klinických studiích, je několik druhů. Mezi nimi dominují vakcíny na bázi peptidů, nukleových kyselin, dendritických buněk, rekombinantních virů a usmrcených, geneticky upravených nádorových buněk. Výhody a nevýhody každého z uváděných přístupů jsou krátce diskutovány. Cílem probíhajícího výzkumu je nalezení nejvhodnějšího způsobu jejich použití.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
Doc. MUDr. Martin Doležel, Ph.D.
Recentní úspěchy preklinického i klinického výzkumu imunoonkologie vedou aktuálně ke zvýšenému zájmu i o imunomodulační efekt radioterapie a s tím související nezbytnosti zhodnocení účinku kombinace imunoterapie a ionizujícího záření. Příkladem je studie PACIFIC, která prokázala, že kombinace chemoradioterapie a checkpoint inhibitoru durvalumabu prodlužuje při mediánu sledování 25,2 měsíce signifikantně celkové přežití nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic. Enormní množství probíhajících studií je velkým příslibem nových léčebných možností v blízké budoucnosti.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
Doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.
Plicní karcinom vede k úmrtí do 5 let u 85-90 % nově zjištěných případů. Při vysoké mutační náloži patří k nádorům s dobrou odpovědí na protinádorovou imunoterapii pomocí inhibitorů kontrolních bodů buňky (checkpoint inhibitory). Monoklonální protilátky proti PD-1 receptoru (nivolumab, pembrolizumab) nebo proti PD-L1 ligandu (atezolizumab, durvalumab) byly registrovány pro klinické podávání u nádorů plic. Přelomem ve druhé (a další) linii léčby pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu (non-small cell lung cancer, NSCLC) je dříve nedosažený medián přežití nad 12 měsíců, prospěch se týká zejména u nemocných s vysokou expresí PD-L1. Přelomem v první linii léčby pokročilého NSCLC u nemocných s vysokou expresí PD-L1 (TPS > 50 %) je významně vyšší účinnost monoterapie pembrolizumabem oproti chemoterapii s mediánem přežití nad 20 měsíců. U nemocných s nízkou nebo zcela negativní expresí PD-L1 je kombinace chemoterapie + imunoterapie významně lepší než chemoterapie samotná, s mediány přežití v různých hodnoceních 15,2-23,7 měsíce, což je dvojnásobek výsledků dosahovaných chemoterapií samotnou. Přelomem u inoperabilního NSCLC je významné prodloužení dvou a tříletého přežití, o 50 % delší medián přežití, po 20 letech léčebné stagnace zdvojnásobení procenta potenciálně vyléčených pacientů. Přelomem u malobuněčného karcinomu extenzivního stadia je významné prodloužení přežití a dosažení významně vyššího počtu dlouhodobých remisí přidáním atezolizumabu k standardní chemoterapii karboplatina plus etoposid.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.; MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.
Imunoterapie checkpoint inhibitory pacientů s diseminovaným renálním karcinomem se již stala standardní léčebnou možností a jednoznačně prodloužila celkové přežívání těchto pacientů. Velmi nadějné se zdají výsledky studií fáze I, kde se kombinuje imunoterapie s cílenou léčbou, můžeme pozorovat jak vysoké počty léčebných odpovědí, tak i prodloužení času do progrese onemocnění a celkového přežití. Uvidíme, zda bude podobných výsledků dosaženo i ve studiích fáze III. Taktéž u nádorů močového měchýře a močových cest přináší imunoterapie velmi nadějné výsledky v prodloužení přežití, obzvláště u pacientů, kteří dosáhli léčebné odpovědi. Ukazuje se, že v budoucnu bude nutné u těchto pacientů léčených checkpoint inhibitory sjednotit metodiky stanovení exprese PD-L1, která má prediktivní a prognostickou hodnotu. Navíc bylo prokázáno, že vyšetření kombinace exprese PD-L1 a mutačního loadu nádoru umožňuje lepší odhad léčebné odpovědi na imunoterapii pacientů s nádory močového měchýře. Najít dostatečně validní prediktory této nákladné terapie bude nutností. V tomto přehledu uvedeme aktuální výsledky studií zkoumajících účinnost a bezpečnost checkpoint inhibitorů u zhoubných nádorů ledvin a močových cest.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
MUDr. Ondřej Kodet, Ph.D.
Melanom patří mezi výrazně imunogenní nádory, což umožňuje imunoonkologické přístupy. Samotná imunoterapie u melanomu se uplatňuje jak v adjuvantním podání, tak i u metastatického postižení. Pro adjuvantní podání byl řadu let dostupný pouze interferon alfa, který v dlouhodobém sledování neprokázal příliš významný efekt, nověji jsou v klinických studiích používány checkpoint inhibitory (anti-CTLA-4, PD-1/PD-L1), které jsou již standardem při metastatickém postižení. Práce diskutuje nejvýznamnější klinické studie poslední doby a poukazuje i na možnosti kombinované terapie s cílenou léčbou. Jsou diskutovány i nové přístupy a budoucí směr imunookologické terapie melanomu.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.; MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.
Pokrok v protinádorové imunoterapii je v posledních deseti letech pozoruhodný. Koncept blokády kontrolních bodů imunitní odpovědi (tzv. checkpointů) pomocí monoklonálních protilátek (checkpoint inhibitorů) otevřel novou cestu v léčbě nádorů. Checkpoint inhibitory obnovují a zesilují protinádorovou aktivitu cytotoxických T lymfocytů. Jejich účinnost a přijatelná toxicita byla prokázána v řadě klinických studií. Checkpoint inhibitory jsou dnes schváleny k léčbě řady malignit a u ostatních běží intenzivní výzkum. Stále však neznáme odpovědi na řadu klíčových otázek. Více než cokoliv jiného naléhavě potřebujeme spolehlivé prediktivní biomarkery účinnosti a toxicity. Poté budeme schopni lépe vybírat vhodné pacienty k léčbě. Imunoterapie je právem považována za pátý pilíř protinádorové léčby, vedle chirurgie, radioterapie, chemoterapie a cílené léčby.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
Doc. MUDr. Daniel Lysák, Ph.D.
Rozvoj znalostí v oblasti nádorové imunologie umožnil spolu s pokrokem v buněčných manipulacích a kultivacích přípravu modifikovaných T lymfocytů exprimujících chimerický antigenní receptor (CAR). Tato nová technologie se ukázala být velmi efektivní u řady nádorů, a to i v případě onemocnění refrakterních ke konvenční chemoterapii. Lymfocyty jsou zpracovávány ex vivo a po reinfuzi jsou schopné rozeznávat a zabíjet nádorové buňky. Nejvýznamnějších úspěchů bylo dosud dosaženo s CAR-T lymfocyty specifickými proti antigenu CD19, které mají významnou protinádorovou aktivitu u pacientů s relabujícími a refrakterními B lymfoidními malignitami (ALL, NHL). Léčba pomocí CAR-T lymfocytů může vést k významným nežádoucím účinkům včetně syndromu z uvolnění velkého množství cytokinů nebo projevům neurotoxicity. Postupně se rozšiřuje seznam cílových antigenů a indikací. Účinnost léčby se ověřuje také u solidních nádorů, výsledky jsou však méně povzbudivé. Zároveň se zkoumají různé modifikace struktury CAR a finálního produktu. Výzkum se soustředí také na porozumění mechanismu relapsů, redukci toxicity a rozvoj principů syntetické biologie. CAR terapie je stále v rané fázi vývoje a nabízí se mnoho možností pro její zlepšování v příštích letech. Článek sumarizuje aktuální stav, problémy a možné budoucí trendy CAR terapie.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
Prof. RNDr. Václav Hořejší, CSc.
Ačkoli v obraně proti nádorům je imunitní systém většinou mnohem méně úspěšný než v obraně proti infekcím, v poslední době byly objasněny příčiny této skutečnosti a byly nalezeny způsoby, jak protinádorovou účinnost imunitního systému výrazně zlepšit. Byla identifikována řada více či méně specifických nádorových antigenů, byly objasněny mnohé buněčné a molekulární mechanismy, kterými se nádory brání proti imunitním zbraním. Velký význam mělo formulování a potvrzení platnosti hypotézy imunitní editace nádorů vysvětlující komplikované vztahy mezi nádory a imunitním systémem. Pro teoretické poznání tohoto vztahu bylo důležité objasnění několika úrovní tlumivých mechanismů, jimiž imunitní systém může paradoxně nádory chránit. Poznatky základního výzkumu vedly konečně k vývoji účinných imunoterapeutických postupů, které jsou nadále zdokonalovány a mohou se stát v blízké budoucnosti hlavními metodami protinádorové terapie.

Supplementum 01/2019 Imunoterapie
MUDr. Martina Spisarová; prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.
Nádorová onemocnění jsou jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve světě a postihují všechny věkové kategorie. Aktuální pokrok v terapii malignit je jak na poli chirurgické léčby, která stále zůstává stěžejní kurativní metodou časných stadií nemoci, tak na poli radioterapie, chemoterapie a v neposlední řadě i cílené léčby, která nám pomáhá překonávat limity standardní terapie nádorových onemocnění. I přes tento vývoj zůstávají některé malignity stále rezistentní vůči chemoterapii, radioterapii a často i primárně účinná cílená terapie po určité době naráží na vývoj sekundární rezistence. Role imunitního systému, respektive únik nádorových buněk z jeho dohledu, je ve vývoji nádorové choroby nezpochybnitelná. Právě ovlivnění jednotlivých kroků imunitní reakce se zdálo být velmi nadějným příslibem, jak ovlivnit průběh nádorového onemocnění a v posledních několika letech se tento předpoklad potvrzuje u stále se rozšiřujícího počtu diagnóz, kde moderní imunoterapie u pacientů prodlužuje přežívání. Klíčovou diagnózou se stalo onemocnění, které díky své chemorezistenci a radiorezistenci desítky let vyzývalo k objevení dalších možností léčby. Maligní melanom tak stál na začátku objevení účinnosti mnoha nových léků ze skupiny imunoterapeutik.

03/2018 MUDr. Zuzana Střížová; MUDr. Michal Podrazil, Ph.D.; prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc.
Imunoterapie nádorových onemocnění zaznamenala v poslední dekádě významné úspěchy, a je tudíž považována za převratnou terapii v onkologii. Prudký rozvoj moderních technik umožnil vznik vysoce personalizované biologické a buněčné léčby. V terapii solidních nádorů se zdají být velmi perspektivní tzv. checkpoint inhibitory, jejichž výzkum a testování v rámci probíhajících klinických studií však musí zohledňovat též prevenci nežádoucích autoimunitních reakcí. U hematologických malignit dosáhla výrazných výsledků terapie pomocí CAR T buněk, která v kombinaci s onkolytickými viry může v budoucnosti představovat zásadní zlom v léčbě vybraných zhoubných nádorů. Zde nabízíme přehled nejužívanějších imunoterapeutických přístupů současnosti a ukazujeme směr, kterým se vývoj protinádorových vakcín vyvíjí.

03/2018 MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.; MUDr. Ondřej Kubeček
Díky postupnému zlepšování porozumění komplexním interakcím mezi imunitním systémem a nádorem a současnému pochopení molekulárních interakcí mezi nádorovými buňkami a imunitním systémem na úrovni tzv. kontrolních bodů imunity (checkpoint inhibitory) došlo v posledních letech k renesanci imunoterapie jako léčebné modality v onkologii. Následující článek je zaměřen na současné postavení checkpoint inhibitorů v léčbě maligního melanomu a další možnosti jejich využití v blízké budoucnosti.