Vinorelbin v léčbě NSCLC: široké spektrum využití i s možností metronomického podání u fragilních nemocných – kazuistika

ÚVOD

Vinorelbin, polosyntetický derivát vinka-alkaloidu, si i přes nástup moderních cílených a imunoterapeutických strategií zachovává pevné místo v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer, NSCLC). Díky své flexibilitě podání (i.v. i p.o. forma), relativně příznivému toxickému profilu a možnosti metronomické aplikace je stále důležitým nástrojem v léčbě pokročilého plicního karcinomu, zejména u křehkých nebo komorbidních pacientů, kde agresivní léčba není indikována.

FARMAKOLOGICKÁ CHARAKTERISTIKA VINORELBINU

Vinorelbin působí inhibicí polymerace tubulinu, čímž narušuje mitotické dělení buněk. Tím se řadí mezi cytostatika s mitotickým účinkem. Oproti starším vinka-alkaloidům (např. vinblastinu) má vinorelbin nižší neurotoxicitu, proto je vhodnější i pro starší pacienty.

Lze jej podávat intravenózně i perorálně, což je výhodné při dlouhodobé nebo paliativní léčbě. Orální forma umožňuje pacientům vyšší komfort a redukci frekvence návštěv zdravotnických zařízení, což nabývá na významu zejména v domácí nebo paliativní péči.

VINORELBIN V LÉČBĚ NSCLC – AKTUÁLNÍ POSTAVENÍ

Vinorelbin byl původně etablován jako součást dvojkombinací v první linii léčby NSCLC, nejčastěji s cisplatinou či karboplatinou. V éře moderní onkologie se jeho role proměnila, ale nikoli vytratila. Aktuálně je využíván:

•  V monoterapii ve vyšší linii léčby u pacientů, kteří vyčerpali imunoterapii nebo cílenou léčbu.
•  V první linii léčby NSCLC, paliativní, u nemocných, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro cílenou léčbu či imunoterapii (často s přidruženými chorobami, s aktivními autoimunitními nemocemi, na kortikoterapii), u nemocných s alergickými projevy či riziky při léčbě taxany, apod.
• V metronomickém režimu, tedy při nízkých dávkách v pravidelných intervalech, což umožňuje kontinuální protinádorovou aktivitu s minimální toxicitou. Tato indikace čítá v praxi velkou skupinu křehčích nemocných, často s výkonnostním stavem (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) 2 apod.
• V kombinacích, zejména s radioterapií u lokálně pokročilého onemocnění (např. v režimech pro neoperabilní stadium III).
• V adjuvantní léčbě, vzácněji v neoadjuvantní kombinaci s platinovým derivátem.

KLINICKÁ DATA A ZKUŠENOSTI

Studie ELVIS (Elderly Lung cancer Vinorelbine Italian Study) z roku 1999 je jedním ze zásadních milníků v léčbě pokročilého NSCLC u starších pacientů. Zaměřila se na hodnocení účinnosti a kvality života u starších, komorbidních pacientů, kteří byli léčeni vinorelbinem oproti nejlepší podpůrné péči (best supportive care, BSC). Studie byla randomizovaná, otevřená, multicentrická, fáze III s cílem posoudit přínos vinorelbinu oproti samotné BSC u starších pacientů s pokročilým NSCLC. Celkem bylo zařazeno 191 nepředléčených nemocných ve věku ≥ 70 let, s inoperabilním, pokročilým tumorem plic NSCLC, stadium IIIB/IV s ECOG PS 0-2. Z výsledků dat bylo patrné, že léčba vinorelbinem prokázala prodloužení přežití a zlepšení kvality života u starších pacientů s NSCLC, ve srovnání s BSC. Léčba byla tolerována i u křehčích nemocných.

Další studie potvrdily jeho účinnost u pacientů s ECOG PS 2, kde bývá léčba limitována obavami z toxicity.

METRONOMICKÁ CHEMOTERAPIE – KONCEPT „MÉNĚ JE VÍCE“

Metronomická chemoterapie označuje dlouhodobé, kontinuální podávání nízkých dávek cytostatik bez dlouhých přestávek. Cílem není maximální cytoredukce, ale modulace mikroskopického nádoru a jeho vaskulatury, podpora imunitní odpovědi a minimalizace toxicity. Tento koncept je ideální právě pro pacienty, kteří nesnášejí standardní dávkovací schémata nebo jsou pro ně příliš rizikoví.

Výhodou metronomického podávání z pohledu praxe naší pneumoonkologické ambulance je nízká incidence neutropenie, minimální gastrointestinální toxicita. Tuto léčbu preferujeme hlavně pro nemocné s ECOG PS ≥ 2, s výraznými komorbiditami, ale zároveň pro dobře motivované pacienty, kteří se chtějí „za každou cenu“ léčit. Tito pacienti jsou schopni dojíždět na kontrolu s odběry a mají dobrou compliance v užívání medikace v domácím prostředí.

POPIS PŘÍPADU

Pacientce nekuřačce se vstupním ECOG PS 1 byl v únoru 2019, ve věku 68 let, diagnostikován bronchogenní karcinom nemalobuněčný karcinom plic (adenokarcinom) s primárním ložiskem v segmentu S6 pravé plíce (obr. 1). Již při chirurgickém pokusu o radikální resekci byl zjištěn rozsev po mediastinální pleuře, odpovídající stadiu IVa (T4N1M1a). Vzhledem k přítomnosti aktivující mutace EGFR (delece v exonu 19) byla v první linii léčena afatinibem. Po progresi onemocnění následovala komplexní sekvence systémových léčebných režimů. Průběh napříč paliativními liniemi léčby:

• 1. linie 4/2019-8/2019: Cílená léčba afatinibem. Léčba byla ukončena pro progresi nemoci podle vyšetření výpočetní tomografií (computed tomography, CT) (karcinomatózní lymfangoitida). I přes deleci v exonu 19 nebyl pozorován žádný účinek dané terapie.
• 2. linie 9/2019-3/2020: Kombinovaná chemoterapie cisplatina + vinorelbin + bevacizumab. Po 6 cyklech bylo dosaženo parciální remise, dále bylo pokračováno v udržovací monoterapii bevacizumabem.
• 3. linie 10/2020-3/2021: Po progresi onemocnění, nově i kostních metastáz, byla indikována monoterapie docetaxelem. Léčba byla ukončena pro progresi podle CT vyšetření.
• 4. linie 4/2021-9/2021: monoterapie pemetrexedem, kterou pacientka dobře tolerovala. Výpočetní tomografie potvrdila po 3 měsících na terapii stabilizaci nálezu v plicích a skeletu, nicméně po 6 cyklech došlo k nově hmatným metastázám v oblasti krku – adenopatii.
• 5. linie 10/2021-2/2023: pro výrazné předléčení a postupně horší výkonnostní stav ECOG PS 1-2, ale chuť stále se léčit jsme indikovali metronomické podávání vinorelbinu 30 mg/m/týden podle výsledků studie NAVoTrial (2017). Tolerance léčby byla velmi dobrá a bylo dosaženo dlouhodobé stabilizace nemoci. Ukončení nastalo opět z důvodu progrese nemoci (metastázy skeletu, plic a pleury s výpotky), ale taktéž i vyčerpání nemocné (obr. 2, obr. 3).

Diskuse ke kazuistice

Vinorelbin byl u pacientky použit ve druhé linii léčby v kombinaci s cisplatinou a bevacizumabem, po selhání cílené terapie. Výběr této kombinace byl veden snahou o dosažení rychlé systémové kontroly, a dále byla přidána antiangiogenní léčba (bevacizumab), která měla zajistit dlouhotrvající stabilizaci.

Nemocná měla i po vyčerpání všech léčebných možností z let 2019-2022 chuť stále se léčit, a proto jsme „sáhli“ po vinorelbinu podruhé, tentokrát v metronomickém režimu, z něhož profitovala velmi dlouho.

Závěr kazuistiky

Metronomická chemoterapie vinorelbinem představuje hodnotnou léčebnou alternativu v pozdních liniích terapie NSCLC. U vybraných pacientů může nabídnout nízkotoxickou, účinnou a dobře snášenou možnost systémové léčby s minimem nežádoucích účinků. V této kazuistice sehrál vinorelbin roli dvakrát – v kombinovaném režimu ve druhé linii a následně v metronomickém režimu v linii číslo 5, kde byl hlavní důraz na zachování kvality života, domácí režim bez nutnosti hospitalizace, minimální hematologickou a gastrointestinální toxicitu a v neposlední řadě i jednoduchost podání v kombinaci se symptomatickou terapií.

ZÁVĚR

Vinorelbin si i po více než třech dekádách klinického využití zachovává významné místo v léčbě NSCLC. Jeho flexibilita, bezpečnostní profil a možnost metronomické aplikace z něj činí ideální volbu pro individualizovanou léčbu nemocných, u nichž nelze zvolit plnou onkologickou léčbu.

Publikace byla podpořena výzkumným programem Univerzity Karlovy, Cooperatio 34.

LITERATURA

1. Camerini A, Puccetti C, Donati S, et al. Metronomic oral vinorelbine as first-line treatment in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: results of a phase II trial (MOVE trial). BMC Cancer 2015;15:359.
2. Gridelli C, Balducci L, Ciardiello F, et al. Treatment of elderly patients with non-small-cell lung cancer: Results of an International Expert Panel Meeting of the Italian Association of Thoracic Oncology. Clin Lung Cancer 2015;16: 325-333.
3. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. MILES investigators. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: The Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:362-372.
4. Rossi A, Gridelli C. Chemotherapy of advanced non-small cell lung cancerin elderly patients. Ann Oncol 2006; 17 Suppl 2:ii58-60.
5. Rossi D, Lippe P, Rocchi MBL, et al. Metronomic oral vinorelbine: An alternative schedule in elderly and patients PS2 with local/advanced and metastatic NSCLC not oncogene-addicted.In Vivo 2020;34:2687-2691.
6. Shu Y, Weng S, Zheng S. Metronomic chemotherapy in non-small cell lung cancer. Oncol Lett 2020;20:307.