Úvodník 02/2020

02/2020

 

Vážení a milí čtenáři,

dostává se Vám do rukou nové číslo Onkologické revue, tentokrát věnované problematice melanomu a dalších nemelanomových kožních nádorů. Jedná se celosvětově o nejčastější malignity postihující jedince bělošské rasy a jejich incidence se v posledních desetiletích stále zvyšuje. Odhaduje se, že v průběhu života onemocní nějakým kožním nádorem přibližně jeden z pěti bělochů. Za hlavní příčiny je považována zvýšená expozice slunečnímu záření v kombinaci se změnou stylu oblékání a úbytkem ozónové vrstvy, ale roli hrají také prodlužování života či zvyšující se počet jedinců v imunosupresi, vyvolané nemocí nebo novými terapeutickými postupy, včetně transplantace orgánů. Převážná část melanomů i nemelanomových kožních nádorů je, pokud jsou rozpoznány včas, plně léčitelná odpovídajícím chirurgickým zákrokem, bez nutnosti další léčby. Preventivní programy zaměřené na včasnou diagnostiku již dokázaly postupně snížit či alespoň stabilizovat mortalitu a vliv primární prevence na snížení incidence všech typů kožních nádorů se očekává v následujících letech.

Přesto příliš neklesá počet nemocných přicházejících do ordinací až s pokročilými a rizikovými kožními nádory, pro které jsme ještě v nedávné době měli pouze omezené terapeutické možnosti. Z nemelanomových kožních nádorů se to týká zejména těch nejčastějších, tedy bazocelulárního karcinomu a skvamózního karcinomu, ale také vzácného, avšak agresivně se chovajícího Merkelova karcinomu.

Bazocelulární karcinom je nejčastějším kožním nádorem se zanedbatelným metastatickým potenciálem, uvádí se u 0,003-0,1 % pacientů, ale s vysokou morbiditou následkem častých lokálních recidiv po chirurgickém odstranění a tendencí k lokálně destruktivnímu růstu s invazí do okolních tkání. Velký přínos proto znamená pro nemocné s inoperabilním bazaliomem, nevhodným či recidivujícím po radioterapii, systémová léčba inhibitorem signální kaskády Hedgehog vismodegibem, který dokáže zastavit proliferaci nádoru a vyvolat částečnou či kompletní remisi onemocnění. Vismodegib prokázal v klinických studiích vysokou účinnost u pacientů s lokálně pokročilým i metastazujícím bazaliomem. Při dlouhodobém sledování pacientů ve studii ERIVANCE BCC, 39 měsíců po ukončení náboru, byly popsány objektivní léčebné odpovědi u 48,5 % nemocných s metastazujícím a u 60,3 % s lokálně pokročilým bazaliomem. Medián doby trvání odpovědi byl u metastazujícího bazaliomu 14,8 měsíce, u lokálně pokročilého bazaliomu 26,2 měsíce a medián celkového přežití u metastazujícího bazaliomu byl 33,4 měsíce. Dlouhodobé sledování tak svými výsledky potvrdilo přínos vismodegibu v terapii pacientů s lokálně pokročilým či metastazujícím bazaliomem nevhodným k chirurgickému zákroku či radioterapii.1 I když lék nemá v současné době v České republice úhradu, je možné požádat o jeho schválení podle paragrafu 16 a výše jmenovaní pacienti z této léčby jednoznačně profitují.

Druhým nejčastějším kožním nádorem je skvamózní karcinom. Často vyrůstá v terénu prekanceróz, jako jsou aktinické keratózy, ale může vznikat i nově v předem nepostižené kůži. Stejně jako bazaliom je ve většině případů plně léčitelný chirurgickým zákrokem, ale přibližně u 5 % pacientů se může vyvinout pokročilý skvamózní karcinom s tendencí k zakládání uzlinových i vzdálených metastáz. Za primárně rizikové skvamózní karcinomy j e možné považovat nádory větší než 2 cm s vertikálním růstem, s lokalizací na dolním rtu a uších nebo skvamózní karcinom vyskytující se u pacientů v imunosupresi. Základní léčbou je vždy chirurgické odstranění nádoru, v případech inoperabilních skvamózních karcinomů přichází v úvahu radioterapie, a pokud ani ta nelze použít nebo pokud nádor po radioterapii recidivuje, je nutné uvažovat o systémové léčbě. Zkoušely se různé typy chemoterapie nebo léčba inhibitory EGFR (epidermal growth factor receptor), bohužel s omezeným a krátkodobým účinkem. Nově však prokázala v léčbě pokročilého a metastazujícího skvamózního karcinomu vysokou účinnost imunoterapie anti-PD-1 protilátkou cemiplimabem. V jedné ze studií byly zaznamenány objektivní léčebné odpovědi u 44 % pacientů nezávislou komisí a u 53 % nemocných při hodnocení investigátory.2 Na rozdíl od chemoterapie či inhibitorů EGFR byly léčebné odpovědi dlouhodobé a s mírnou, dobře zvladatelnou toxicitou, odpovídající spektrem nežádoucích účinků těm, které jsou pozorované u ostatních anti-PD-1 protilátek. V září 2018 schválila agentura FDA (Food and Drug Administration) cemiplimab pro léčbu pokročilého či metastazujícího skvamózního karcinomu u pacientů, kteří nemohou podstoupit kurativní chirurgický zákrok či radioterapii. Podmíněně lék schválila ve stejné indikaci v červnu 2019 i EMA (European Medicines Agency) a v České republice je možné v současné době žádat o úhradu léčby podle paragrafu 16. Pacientů splňujících indikační kritéria pro léčbu cemiplimabem příliš nebude, ale v terapii nemelanomových kožních nádorů to jistě znamená výrazný pokrok.

Jak již bylo řečeno, skvamózní karcinomy mohou vznikat v terénu aktinických keratóz, které patří mezi vůbec nejčastější dermatózy. Aktinická keratóza je epidermální dysplazie keratinocytů vznikající v důsledku chronického působení UV záření zejména u pacientů se světlým kožním fototypem, u starších nemocných a u pacientů v imunosupresi. Pravděpodobnost přechodu aktinické keratózy ve skvamózní karcinom je relativně malá - udává se v rozmezí 0,6-10 %, avšak zvyšuje se s dobou trvání keratózy a zejména u nemocných v imunosupresi. Při mnohočetném výskytu jsou aktinické keratózy obtížně léčitelné a často způsobují také kosmetické problémy.3 Léčba těchto prekanceróz se může projevit sníženým výskytem skvamózních karcinomů, což je důležité zejména u nemocných v imunosupresi. Terapie aktinických keratóz je závislá na jejich rozsahu a lokalizaci. Klasickými léčebnými postupy jsou chirurgie či kryalizace, mezi novější patří lokální aplikace ingenol-mebutátu, o jejíž účinnosti se můžete přesvědčit v publikované kazuistice. Přípravek je bohužel v současné době stažen z trhu EU, je ale dostupný v zemích, které součástí EU nejsou.

Zdaleka ne tak častým jako předchozí kožní nádory, ale o to závažnějším, je melanom. I když představuje pouze asi 5 % ze všech kožních nádorů, je odpovědný za podstatnou část úmrtí na tato onemocnění. Riziko relapsu se zvyšuje s pokročilostí primárního nádoru a s uzlinovým postižením. Z pacientů po operaci melanomu stadia III přežívá pět let méně než 50 %. Jednou z možností, jak zabránit relapsu a příznivě ovlivnit průběh onemocnění, je adjuvantní léčba, která se v terapii melanomu využívá již od roku 1995, kdy byl v této indikaci schválen interferon α. Dokázal prodloužit přežití bez relapsu, ale jeho vliv na prodloužení celkového přežití byl minimální. Teprve úspěchy nových léčebných modalit imunoterapie anti-CTLA-4 a anti-PD-1 protilátkami i cílené léčby BRAF a MEK inhibitory v terapii metastazujícího melanomu vedly k zásadním změnám v adjuvantní léčbě. Hlavním cílem adjuvantní léčby je oddálit, či zcela zabránit relapsu onemocnění a tím významně prodloužit celkové přežití nemocných. Současně by měla mít adjuvantní terapie minimum nežádoucích účinků.1 Jak jsme v současné době v adjuvantní léčbě úspěšní, se dočtete v jednom z přehledových článků tohoto čísla.

Za standardní léčbu metastazujícího melanomu můžeme v dnešní době považovat kombinovanou terapii BRAF a MEK inhibitory a monoterapii anti-PD-1 protilátkami. Nově u pacientů, kteří splňují minimálně jedno z následujících kritérií - zvýšená koncentrace laktátdehydrogenázy, metastatické postižení dvou a více orgánů, stadium M1b a vyšší či slizniční melanom - byla schválena úhrada kombinované imunoterapie ipilimumabem a nivolumabem. Nezbytným předpokladem použití kteréhokoliv z uvedených postupů je dokonalá znalost charakteru léčebných odpovědí. Správné rozpoznání atypické léčebné odpovědi včetně pseudoprogrese dokáže zabránit předčasnému ukončení léčby, stejně tak jako znalost typických terapii provázejících nežádoucích účinků a jejich včasná léčba.

Žijeme v období rychlého rozvoje nových terapeutických možností v celé šíři onkologických diagnóz včetně všech typů kožních nádorů. I když stále neumíme vyléčit všechny nemocné, u významného počtu pacientů již dokážeme oddálit recidivu onemocnění a prodloužit celkové přežití, a to při zachování velmi dobré kvality života. Optimisticky věřím, že tento trend bude pokračovat i v následujících letech.

 

Prim. MUDr. Ivana Krajsová, MBA

 

LITERATURA

  1. Sekulic A, Migden MR, Basset-Sequin N, et al. Long term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: final update of the pivotal ERIVANCE BCC study. BMC Cancer 2017;17:332.
  2. Migden MR, Khushalani NI, Chang ALS, et al. Cemiplimab in locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma: results from an open label phase 2 single arm study. Lancet Oncol 2020 [Ahead of print 2020 Jan 14] Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31952975
  3. Siegel JA, Korgavkar K, Weinstock MA, et al. Current perspective on actinic keratosis: a review. Br J Dermatol 2017;177:350-358
  4. Wada-Ohno M, Ito T, Furue M. Adjuvant therapy for melanoma. Curr Treat Options in Oncol 2019;20:1-14.