Radioterapie karcinomu prostaty s fokálním boostem na dominantní intraprostatickou lézi

ÚVOD

Lokální kontrola karcinomu prostaty léčeného radioterapií j e závislá na dodané dávce záření, což prokázaly studie hodnotící eskalaci dávky na celou prostatu. Bezpečně lze ozářit celou prostatu až do 80 Gy při standardní frakcionaci, další zvyšování vede k vyšší četnosti závažných nežádoucích účinků.

Lokální recidivy karcinomu prostaty vznikají nejčastěji v oblasti makroskopicky zobrazitelného primárního tumoru – dominantní intraprostatické léze. Fokální zvýšení dávky na tuto oblast vede ke snížení rizika selhání léčby bez významného navýšení toxicity. Tuto hypotézu hodnotila a potvrdila řada studií publikovaných v posledních letech. Benefit z dávkové eskalace na dominantní intraprostatickou lézi se prokázal u zevní radioterapie i brachyterapie.

ZEVNÍ RADIOTERAPIE

Studie FLAME

Nejvýznamnější prací hodnotící fokální boost na dominantní intraprostatickou lézi je studie FLAME (Focal Lesion Ablative Microboost in Prostate Cancer trial). Jedná se o multicentrickou randomizovanou studii III. fáze, do které bylo mezi lety 2009 až 2015 zařazeno 571 pacientů s karcinomem prostaty středního a vysokého rizika. V kontrolním rameni byla ozářena celá prostata dávkou 77 Gy v 35 frakcích (jednotlivá frakce 2,2 Gy), v experimentálním rameni byl navíc na základě multiparametrické magnetické rezonance přidán simultánní integrovaný boost na dominantní intraprostatickou lézi do celkové dávky 95 Gy (2,7 Gy na frakci). Primárním cílem bylo pětileté přežití bez biochemické progrese (biochemical disease free survival, bDFS), sekundární cíle představovalo přežití bez progrese onemocnění, přežití bez metastáz, celkové přežití, toxicita a kvalita života. Výsledky byly publikovány v lednu 2021 při mediánu sledování 72 měsíců. V experimentálním rameni bylo pětileté bDFS statisticky významně vyšší oproti kontrolnímu rameni (92 % vs. 85 %) (graf 1), v sekundárních cílech nebyly rozdíly signifikantní. Pozdní genitourinární (GU) a gastrointestinální (GI) toxicita druhého a vyšších stupňů byla srovnatelná: ve standardním rameni byla toxicita GI 12 % a GU 23 % oproti experimentálnímu rameni s toxicitou GI 13 % a GU 28 %. Studie prokázala, že fokální boost na dominantní intraprostatickou lézi zvyšuje biochemickou kontrolu onemocnění bez podstatného navýšení výskytu nežádoucích účinků nebo zhoršení kvality života. Naopak snížení četnosti biochemického selhání téměř o 50 % by mělo dlouhodobě vést k vyšší kvalitě života v experimentálním rameni. Rozdíl v celkovém přežití nebyl signifikantní, což sami autoři přičítají nedostatečnému počtu pacientů a krátké době sledování (jednalo se o sekundární cíl studie).

STEREOTAKTICKÁ RADIOTERAPIE

Studie hypo-FLAME

Bezpečnost stereotaktické radioterapie prostaty s fokálním boostem na dominantní intraprostatickou lézi hodnotila studie hypo-FLAME. Do této multicentrické studie II. fáze bylo zařazeno 100 pacientů s karcinomem prostaty středního a vysokého rizika. Všichni byli léčeni dávkou 35 Gy v pěti týdenních frakcích na celou prostatu s integrovaným boostem až do 50 Gy na oblast primárního tumoru viditelného na multiparametrické magnetické rezonanci. Primárním cílem byla akutní toxicita v prvních třech měsících, prospektivně hodnoceny byly také nežádoucí účinky půl roku po léčbě. Během 90 dnů po léčbě se GU toxicita 2. stupně vyskytla u 34 % pacientů, GI toxicita 2. stupně u 5 % pacientů. Akutní toxicita 3. stupně se neobjevila. Autoři také porovnali akutní toxicitu s nežádoucími účinky ve studii FLAME – ve studii hypo-FLAME byla kumulativní incidence akutní GU toxicity 2. stupně o 8,3 % nižší a GI toxicity 2. stupně o 9,8 % nižší.

Studie 5STAR

V kanadské studie 5STAR byli pacienti s karcinomy vysokého a nepříznivého středního rizika léčeni radioterapií v pěti týdenních frakcích: na oblast pánevních uzlin 25 Gy, na celou prostatu 35 Gy a až 50 Gy na dominantní intraprostatickou lézi podle magnetické rezonance. Během ledna až srpna 2017 bylo zařazeno 30 pacientů. Jako primární cíl byla hodnocena toxicita 3. stupně, dále pak kvalita života a biochemické selhání. Při mediánu sledování 55 měsíců nebyla zaznamenána toxicita 3. stupně, kumulativní incidence pozdní toxicity 2. stupně činila 73,3 % (GU), respektive 20 % (GI). U jednoho pacienta došlo k biochemickému selhání při relapsu v neregionální lymfatické uzlině.

BRACHYTERAPIE

Brachyterapie s nízkým dávkovým příkonem

Autoři z univerzity Laval v Quebecu hodnotili toxicitu a biochemickou kontrolu onemocnění u pacientů léčených permanentní brachyterapií zrny s radioizotopem ¹²⁵I mezi lety 2005 až 2013 (referenční dávka 144 Gy – odpovídá 76 Gy při normofrakcionaci). Celkem analýza zahrnovala 165 pacientů s karcinomem středního rizika. Z tohoto počtu bylo 55 pacientů ozářeno s boostem na oblast tumoru podle sextantové biopsie (oblast byla zahrnuta do 150% izodózy). Všichni prospektivně vyplňovali dotazník Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS) a dotazníky na sexuální a střevní funkce. Během pětiletého sledování se neprokázal významný rozdíl v gastrointestinální ani urogenitální toxicitě mezi oběma skupinami. Biochemická kontrola v sedmi letech od léčby byla ve skupině s boostem 96 % oproti 89 % bez boostu.

Brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem / s pulzním dávkovým příkonem

Prospektivní monocentrická studie II. fáze autorů z univerzity v Erlangenu se zabývala bezpečností a účinností fokální eskalace dávky při radioterapii karcinomu prostaty za užití brachyterapie s pulzním (pulsed-dose rate, PDR) nebo vysokým (high-dose rate, HDR) dávkovým příkonem. Celkem v této práci bylo hodnoceno 101 pacientů všech rizikových skupin, léčených mezi lety 2011 až 2013. K fokálnímu boostu byla použita metoda počítačem zpracovaného ultrazvukového obrazu – HistoScanning. Většina pacientů středního rizika a všichni vysokého rizika byli léčeni kombinací se zevní radioterapií (50,4 Gy po 1,8 Gy na frakci). Ekvivalent dávky na oblast tumorózních ložisek se pohyboval mezi 108-119 Gy (EQD2, α/β = 3 Gy). Při mediánu sledování 65 měsíců se vyskytla urinární toxicita 3. stupně u 4 % pacientů a pouze 3 % pacientů mělo pozdní gastrointestinální toxicitu maximálně 1. stupně. Četnost lokálních recidiv v pěti letech sledování pro pacienty všech rizik byla 1 %, biochemická kontrola pro nízké/střední riziko 98,1 % a pro vysoké riziko 81,3 %.

NAŠE ZKUŠENOSTI

Na našem pracovišti od července 2022 provádíme permanentní brachyterapii (permanent brachytherapy, PBRT) prostaty s fokálním boostem do oblasti makroskopicky zobrazitelného tumoru. Umožňuje nám to nový ultrazvukový přístroj (BK3000, firmy BK Medical) s vybavením na fúzi sonografie se snímky z magnetické rezonance (magnetic resonance, MR). V rámci plánovacího ultrazvuku před brachyterapií probíhá propojení ultrazvukového a MR obrazu se zakreslením plánovacího cílového objemu (planning target volume, PTV) (primární tumor s lemem) - obr. 1 a obr. 2. Během vlastní aplikace radioaktivních zrn (radioizotop ¹²⁵I) by měla oblast PTV dostat minimálně 150 % předepsané dávky - obr. 3.

Celkem jsme dosud provedli 13 aplikací PBRT s fokálním boostem. Jednalo se o pacienty s karcinomem nízkého rizika (10 pacientů) nebo příznivého středního rizika (3 pacienti). U jednoho pacienta byly přítomny synchronně dvě makroskopické léze. Medián D98 % (dávky v 98 % objemu) oblasti fokálního boostu činil 192 % referenční dávky (referenční dávka 145 Gy), což odpovídá 144 Gy při standardní frakcionaci zevní radioterapie. S ohledem na toleranční limity rizikových orgánů jsme na konci aplikace přidali do oblasti PTV navíc obvykle jedno nebo dvě zrna (celkový počet se pohyboval v rozmezí 50-84 zrn). U všech pacientů byla splněna dávková omezení na rizikové orgány (urethra, rectum). Vzhledem ke krátké době sledování nelze hodnotit účinnost ani výskyt nežádoucích účinků.

DISKUSE

Studie FLAME přinesla silný důkaz, že eskalace dávky do oblasti dominantní intraprostatické léze zvyšuje biochemickou kontrolu onemocnění (bDFS) bez významného zvýšení toxicity. V této studii byli zařazeni především pacienti s karcinomem prostaty vysokého rizika (84 %). Zlepšení pětiletého bDFS o 7 % oproti kontrolnímu rameni bylo dosaženo i přesto, že z důvodu dodržení dávkových limitů rizikových orgánů dosáhl medián D98 % v oblasti boostu jen 84,7 Gy oproti plánovaným 95 Gy. Ekvivalent (EQD2) mediánu dávky na dominantní intraprostatickou lézi tak činil „pouze“ 106,3 Gy.

Podle modelu biochemické kontroly/selhání v závislosti na dodané dávce do oblasti tumoru (graf 2) by dodání ještě vyšších dávek záření do dominantní intraprostatické léze mělo vést k dalšímu zvýšení přežití bez progrese.

Významnější eskalaci dávky umožňuje stereotaktická radioterapie nebo brachyterapie.

Ve studii hypo-FLAME dosáhl medián dávky na dominantní intraprostatickou lézi 44,7 Gy, což odpovídá dávce 133,3 Gy na tumor při užití normofrakcionované radioterapie. Ve studii 5STAR byl medián D90 % dokonce 48,3 Gy (ekvivalent 154 Gy). Obě práce prokázaly bezpečnost fokálního navýšení dávky stereotaktickou radioterapií (primárním cílem obou studií bylo hodnocení nežádoucích účinků).

V obou výše zmíněných pracích s využitím brachyterapie bylo dosaženo ekvivalentu dávky na tumor přibližně 110-120 Gy bez zvýšení četnosti a závažnosti toxicity. Také podle naší zkušenosti lze při permanentní brachyterapii bez podstatného překročení limitů na rizikové orgány dosáhnout pokrytí oblasti dominantní intraprostatické léze dávkou přes 150 % referenční dávky. Kanadští autoři navíc prokázali u pacientů s karcinomem prostaty středního rizika jednoznačný trend k lepší biochemické kontrole onemocnění - 7 % rozdílu v bDFS po sedmi letech sledování, vzhledem k nedostatečnému počtu zařazených pacientů výsledek nedosáhl statistické významnosti. Brachyterapie s fokálním boostem vedla v obou studiích k výborným onkologickým výsledkům, přestože ke stanovení oblasti tumorózní léze/lézí byla užita mapa ze sextantové biopsie, respektive počítačem zpracovaný ultrazvukový obraz. Dnes běžně dostupná fúze sonografie se snímky magnetické rezonance umožňuje definovat dominantní intraprostatickou lézi výrazně přesněji - v citované kanadské studii činil medián velikosti dominantní intraprostatické léze 4,4 cm³ při využití bioptické mapy, zatímco v hypo-FLAME byl přibližně poloviční podle snímků z MR.

Další možnost bezpečné eskalace dávky zevní radioterapie především u dorzálně uložených tumorů představuje užití rektálního spaceru. Práce britských autorů Osmana et al. hodnotila plány pro stereotaktickou radioterapii se simultánním integrovaným boostem do dominantní intraprostatické léze před a po aplikaci spaceru. Práce zahrnovala 12 pacientů s karcinomem středního a vysokého rizika. U všech vedlo užití spaceru ke snížení dávky na rectum, u třech umožnilo zvýšení boostu. Nicméně u poloviny pacientů byla limitujícím orgánem pro dávkovou eskalaci urethra.

ZÁVĚR

Fokální boost na dominantní intraprostatickou lézi se na našem pracovišti stal standardní součástí léčby nádoru prostaty brachyterapií u těch pacientů, kde lze takovou lézi pomocí zobrazovacích metod lokalizovat. Tento proces byl umožněn rozvojem zobrazovacích metod, především magnetické rezonance, a vyšší kvalitou zobrazení nádorového ložiska poslední generací ultrazvukových přístrojů. Dávková eskalace v oblasti s nejvyšším rizikem lokální recidivy karcinomu prostaty nabízí pacientům s tímto typem nádoru nižší riziko relapsu se zachováním nezměněné kvality života.

V našem souboru takto léčených pacientů plánujeme dále průběžně analyzovat a hodnotit míru a četnost výskytu nežádoucích účinků a lokální kontrolu k ověření správnosti celého léčebného schématu.

LITERATURA

1. Beckendorf V, Guerif S, Le Prise E, et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1056-1063.
2. Pucar D, Hricak H, Shukla-Dave A, et al. Clinically significant prostate cancer local recurrence after radiation therapy occurs at the site of primary tumor: magnetic resonance imaging and step-section pathology evidence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:62-69.
3. Cellini N, Morganti AG, Mattiucci GC, et al. Analysis of intraprostatic failures in patients treated with hormonal therapy and radiotherapy: Implications for conformal therapy planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:595-599.
4. Kerkmeijer LGW, Groen VH, Pos FJ, et al. Focal boost to the intraprostatic tumor in external beam radiotherapy for patients with localized prostate cancer: Results from the FLAME randomized phase III trial. J Clin Oncol 2021;39:787-796.
5. Guimond E, Lavallée MC, Foster W, et al. Impact of a dominant intraprostatic lesion (DIL) boost defined by sextant biopsy in permanent I-125 prostate implants on biochemical disease free survival (bDFS) and toxicity outcomes. Radiother Oncol 2019;133:62-67.
6. Strnad V, Lotter M, Kreppner S, Fietkau R. Brachytherapy focal dose escalation using ultrasound based tissue characterization by patients with non-metastatic prostate cancer: Five-year results from single-center phase 2 trial. Brachytherapy 2022;21:415-423.
7. Yu S, Huang D, Mathew JS, et al. Stereotactic body radiation therapy with integrated boost to the dominant intraprostatic nodule: Initial dosimetric and clinical outcomes. Appl Rad Oncol 2021;10:36-42.
8. Kim YJ, Yoon KJ, Kim YS. Simultaneous integrated boost with stereotactic radiotherapy for dominant intraprostatic lesion of localized prostate cancer: a dosimetric planning study. Sci Rep 2020;10:14713.
9. Osman SOS, Fairmichael C, Whitten G, et al. Simultaneous integrated boost (SIB) to dominant intra-prostatic lesions during extreme hypofractionation for prostate cancer: the impact of rectal spacers. Radiat Oncol 2022;17:38.
10. Lips IM, van der Heide UA, Haustermans K, et al. Single blind randomized phase III trial to investigate the benefit of a focal lesion ablative microboost in prostate cancer (FLAME-trial): Study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2011;12:255.
11. Correa RJM, Davidson MTM, Liu SK, Loblaw DA. Five-fraction stereotactic ablative radiotherapy to the pelvis and prostate with focal intra-prostatic boost: outcomes of the 5STAR trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2022;114:S132.
12. Draulans C, van der Heide UA, Haustermans K, et al. Primary endpoint analysis of the multicentre phase II hypo-FLAME trial for intermediate and high risk prostate cancer. Radiother Oncol 2020;147:92-98.