Přínos substituční léčby imunoglobuliny u pacientů s maligním onemocněním – klinické zkušenosti

ÚVOD

Sekundární imunodeficit je získaná porucha imunity na podkladě jiné příčiny než vrozené; nejčastěji se projevuje jako porucha produkce polyklonálních imunoglobulinů a cytokinů. Nejvíce se vyskytuje u onkologických a hematoonkologických pacientů, a to jak vlivem základní nemoci, tak vlivem podávané léčby. Mezi nejrizikovější patří všechny nemoci pocházející z B buněčné linie, což je typicky chronická lymfocytární leukemie, mnohočetný myelom, B buněčné lymfomy a Waldenstromova makroglobulinemie. Další rizikovou skupinou jsou nemoci léčené B buněčnou ablativní terapií, kam patří hlavně léky jako rituximab, obinutuzumab, daratumumab apod.

PACIENTI A METODY

U 61 pacientů léčených substituční léčbou imunoglobuliny formou subkutánních imunoglobulinů (subcutaneous immunoglobulin, SCIG) jsme prováděli retrospektivní analýzu (Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň - 33 pacientů, Slezská nemocnice Opava - 28 pacientů). Data byla sbírána u pacientů, kteří byli léčeni SCIG na obou pracovištích mezi lednem 2017 až prosincem 2021. U těchto pacientů jsme hodnotili výskyt zásadnějších infekčních komplikací vyžadujících antibiotika v jakékoli formě a počty hospitalizací primárně z důvodu infekční komplikace. Časová osa sledování byla zahájena jeden rok před počátkem podávání substituční terapie a ukončena jeden rokpo zahájení léčby imunoglobuliny. Byli hodnoceni pacienti s různými hematoonkologickými diagnózami (tab. 1 a graf 1), většinu zde tvořili pacienti s chronickou lymfocytární leukémií (39 %) a folikulárním lymfomem (25 %). Počty měsíců léčby byly dány součtem celkové doby podávání imunoglobulinů u jednotlivých pacientů s danou diagnózou.

VÝSLEDKY

Podle porovnání výskytu významných infekčních epizod jeden rok před zahájením a během prvního roku podávání imunoglobulinů došlo k výraznému poklesu u všech pacientů se všemi typy diagnóz (tab. 2). Celkově se snížil výskyt infekčních komplikací o 66 %, nejvíce u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií - o 86 % (p = 0,7). S tím tedy souvisí i výrazný pokles spotřeby antibiotik u daných pacientů. Co se týče hospitalizací, tak jsme opět sledovali jejich počet pro infekční komplikace jeden rok před zahájením a během prvního roku podávání imunoglobulinů. I zde došlo k zásadnímu poklesu počtu těchto hospitalizací, celkem o 63 % (tab. 3). Nejvíce byl opět patrný pokles u Waldenstromovy makroglobulinemie – z 5 hospitalizací před zahájením léčby po žádnou během substituční léčby (p = 0,3). Data jsou zatím limitována nízkými počty pacientů u jednotlivých diagnóz.

Co se týče důvodů hospitalizací pro primární infekční příčinu, jsou uvedeny v grafickém přehledu (graf 2). Nejčastějším důvodem hospitalizace byly očekávaně pneumonie (38 %), dále sepse včetně katétrových (14 %) a také jiné infekty horních cest dýchacích (10 %)

POPIS PŘÍPADU

V lednu 2006, u tehdy 59letého pacienta, byla při preventivní prohlídce zjištěna náhodně gamapatie IgM kappa, laboratorně celkově 9,8 g/l paraproteinu. Pacient byl bez jiných klinických nálezů. Diagnóza byla uzavřena jako benigní gamapatie nejasného významu IgM kappa. Pacient byl sledován 12,5 roku bez progrese. Až v srpnu 2018 byl patrný velmi rychlý nárůst koncentrace paraproteinu na 39,6 g/l, došlo také k anemizaci na 90 g/l hemoglobinu a klinicky se začaly projevovat známky hyperviskozity (nejvíce epistaxe). Z komorbidit byla patrná kardiální dysfunkce při preexistující ischemické chorobě srdeční, funkce levé komory (ejekční frakce) 30 %. Jinak byl pacient v dobré biologické kondici. Pro symptomatologii Waldenstrómovy makroglobulinemie byla zahájena v září 2018 indukční léčba ve složení rituximab 375 mg/m² lx za 4 týdny, cyklofosfamid 750 mg/m² lx za 14 dnů, dexamethason 40 mg lx týdně. Celkem bylo podáno pět cyklů a bylo dosaženo parciální remise nemoci – pokles paraproteinu o 60 %, normalizace krevního obrazu a od druhého cyklu již bez známek hyperviskozity. Léčba byla ukončena v únoru 2019. První infekční komplikací byla infekce horních cest dýchacích s nutností antibiotické léčby v lednu 2019. Brzy po ukončení podávání antibiotik prodělal pacient oboustrannou pneumonii s nutností hospitalizace a intravenózního podávání antibiotik.

Etiologicky byl zjištěn Streptococcus pneumoniae, antibiotická léčba byla účinná. Avšak po necelých dvou měsících po ukončení léčby došlo k recidivě pneumonie, která se tentokrát obešla bez hospitalizace, etiologicky bez zastiženého agens; léčbu antibiotiky bylo nutné měnit v průběhu léčby pro neúčinnost. Během pěti měsíců pacient užíval antibiotika celkem 4x. Již v předléčebném období byla patrná imunoparéza polyklonálních IgG 4,97 g/l. Největší pokles IgG byl v době ukončování kombinované léčby (B cell ablativní terapie + cyklofosfamid) - 3,24 g/l–a právě v této době se objevily výše uvedené opakované infekty. Od května 2019 jsme zahájili substituční léčbu facilitovaným SCIG zpočátku po 3 týdnech a později ve 4týdenních intervalech. Celkem bylo podáno 12 aplikací za 8 měsíců bez komplikací a v této době se pak již neobjevila žádná zásadní infekční komplikace ani nebyl pacient hospitalizovaný ani neužíval žádná antibiotika. Základní onemocnění bylo po celou dobu v parciální remisi a po substituci imunoglobulinů došlo k úplné normalizaci polyklonálních imunoglobulinů (koncentrace IgG nad 6,5 g/l od září 2019, graf 3).

DISKUSE

Podobná data byla sledována i ve francouzské prospektivní studii zahrnující 21 center – zde byl zkoumán soubor pacientů s mnohočetným myelomem, chronickou lymfocytární leukemií a lymfomy. Po podávání imunoglobulinů došlo u nemocných ke statisticky signifikantnímu poklesu počtu infekcí vyžadujících antibiotickou terapii či léčbu za hospitalizace, dále došlo k poklesu počtu podávaných antibiotik intravenózně a k poklesu počtu infekcí hodnocených podle World Health Organization jako grade 3 a 4 (p < 0,001)4 Další studie porovnávala riziko infekcí u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií a mnohočetným myelomem ve dvou skupinách, a sice se substitucí imunoglobulinů, nebo bez ní. U pacientů se substituční terapií se riziko těžkých infekcí a celkově infekcí snížilo téměř o polovinu (p < 0,001).^2-4 Ve studii s pacienty s mnohočetným myelomem byly taktéž zkoumány skupiny nemocných se substitucí, nebo bez ní. Pacienti se substituční terapií byli signifikantně méně dní hospitalizováni, méně dní s antibiotickou terapií a méně trpěli respiračními infekcemi (p < 0,001).⁵

ZÁVĚR

Většina onkologických a hematoonkologických pacientů má sekundární imunodeficit. Jelikož sekundární imunodeficit zvyšuje morbiditu i mortalitu, tak včasné podávání imunoglobulinů (SCIG / intravenózní imunoglobuliny [intravenous immunoglobulin, IVIG]) snižuje nemocnost i spotřebu antibiotik a také potřebu hospitalizace. Měli bychom mít na zřeteli, že nejen léčba základního hematoonkologického onemocnění je důležitá, ale je také třeba zohledňovat riziko přidružených komplikací. Na našich datech je patrné, že při substituční terapii imunoglobuliny dochází nejen ke snížení spotřeby antibiotik z důvodu snížení frekvence zásadních infekčních komplikací, ale také ke snížení počtu hospitalizací z důvodu infekčních komplikací. Vše toto pak vede ke zlepšení kvality života pacientů. Podávání SCIG j e navíc možné dokonce v domácích podmínkách, což zvyšuje dostupnost této léčby.

LITERATURA

1. Benbrahim O, Viallard JF, Choquet S, et al. The use of Octagam and Gammanorm in immunodeficiency associated with hematological malignancies: a prospective study from 21 French hematology departments. Hematology 2019;24:173-182.
2. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, et al. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2009;50:764-772.
3. Debes A, Bauer M, Kremer S. Tolerability and safety of the intravenous immunoglobulin Octagam®: a 10-year prospective observational study. Pharmacoepidem Drug Safe 2007;16:1038-1047.
4. Ueda M, Berger M, Gale RP, et al. Immunoglobulin therapy in hematologic neoplasms and after hematopoietic cell transplantation. Blood Rev 2018;32:106-115.
5. Vacca A, Melaccio A, Sportelli A, et al. Subcutaneous immunoglobulins in patients with multiple myeloma and secondary hypogammaglobulinemia: a randomized trial. Clin Immunol 2019;191:110-115.