Jak správně zvolit první linii léčby u pokročilého a metastazujícího melanomu

03/2017

MUDr. Eugen Kubala

Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN, Hradec Králové

 

SOUHRN

Léčba metastazujícího melanomu natolik pokročila, že si při jejím zahájení musíme položit několik otázek. Jakou strategii léčby v první linii budeme volit u pacientů s přítomností mutace genu BRAF? Kteří pacienti jsou vhodní pro imunoterapii v první linii léčby? Je přítomnost mutace BRAF jednoznačným prediktorem pro biologickou léčbu? Farmakologická inhibice signální dráhy mitogenem-aktivované proteinkinázy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivní mutací BRAF. Mezi tyto úspěšné látky řadíme inhibitory BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) a inhibitory MEK (trametinib, selumetinib, cobinetinib, binimetinib). Jejich výhodou je velmi rychlé navození celkové odpovědi (až 70 %), velkou nevýhodou je však vznik rezistence u většiny pacientů (100 %). Její překonání se hledá v použití dalších inhibitorů kináz signální dráhy MAPK, která zahrnuje kinázy RAS/RAF/MEK/ERK. Určitou nevýhodou je schopnost navodit rezistenci na imunoterapii anti-PD-1 indukcí mezenchymální transformace. Vrozeně rezistentní nádory vykazují transkripční podpis (IPRES neboli vrozenou odolnost proti PD-1), který se projevuje výrazně zvýšenou expresí genů podílejících se na regulaci mezenchymální transformace, buněčné adheze, remodelingu extracelulární matrix, angiogenezi a hojení ran. Stejný genetický podpis, který navozuje IPRES, byl zaznamenán ve tkáních melanomu po léčbě inhibitory BRAF, a navozuje tak zkříženou rezistenci na léčbu protilátkami anti-PD-1. Druhou možnost léčby pacientů s metastazujícím melanomem představuje imunoterapie. Její použití nevyžaduje přítomnost mutace BRAF, ale také chybí jednoznačný prediktor účinnosti léčby. Počet odpovědí na léčbu se pohybuje pouze kolem 30-40 %, ale rezistence se objevuje jen asi u 25 % pacientů. Systémovou imunitu můžeme ovlivnit blokádou protilátkou anti-CTLA-4 - ipilimumabem nebo blokádou lokální imunitní reakce v samotném nádoru pomocí protilátky anti-PD-1 - nivolumabem. Obě látky řadíme do skupiny checkpoint inhibitorů, které blokují oslepení imunitního systému a zabraňují úniku nádoru z imunitního dohledu. V současné době můžeme použít v první linii léčby obě látky v monoterapii nebo kombinaci. Účinnější je léčba nivolumabem. Pokud je dosaženo odpovědi na léčbu, pak trvá dlouho i po přerušení léčby. O přednostech biologické léčby nebo imunoterapie v první linii léčby metastazujícího melanomu byly uvedeny důkazy, které by mohly pomoci ve správné orientaci při volbě správného způsobu léčby u jednotlivého pacienta.

 

KLÍČOVÁ SLOVA

melanom, mutace BRAF, biologická léčba, imunoterapie, první linie léčby

 

SUMMARY

The treatment of a metastatic melanoma has progressed so much that before we choose it, we have to ask some questions. What first-line treatment strategy should we choose for patients with the BRAF mutation? Which first-line patients are suitable for immunotherapy? Is the presence of BRAF mutation definite predictor for biological treatment? Pharmacological inhibition of mitogen-activated protein kinase signaling pathways (MAPK) has brought significant advances in the treatment of patients with BRAF-mutated metastatic melanoma. Among these successful pharmaceutics belong BRAF inhibitors (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), and MEK inhibitors (trametinib, selumetinib, cobinetinib, binimetinib). Their advantage is a fast induction of the overall response to 70 %, but the major disadvantage is the development of resistance in the majority of patients (100 %). Its overcoming is investigated in the use of other kinase inhibitors of the MAPK signaling pathway including RAS/RAF/MEK/ERK kinase. A certain disadvantage is the ability to induce resistance to immunotherapy anti-PD1 by inducing mesenchymal transformation. Innately resistant tumors exhibit transcriptional signature (IPRES or innate resistance to PD-1), which exhibits an increased expression of genes involved in the regulation of mesenchymal transformation, cell adhesion, extracellular matrix remodeling, angiogenesis, and wound healing. The same genetic signature that induces IPRES, was observed in melanoma tissues after treatment BRAF inhibitors, and thus induces cross-resistance to anti-PD-1 treatment. Immunotherapy is another treatment option for metastatic melanoma. Its use does not require the presence of BRAF mutation, however, it also lacks a clear predictor of treatment effectiveness. The number of responses to treatment is only about 30-40 %, but the resistance occurs in only about 25 %. We can influence the immune system by blocking anti-CTLA4 antibody ipilimumab, or by blockade of a local immune response in the tumor itself using anti PD1 antibodies nivolumab. Both drugs belong to a group checkpoint inhibitors, which block the blinding of the immune system and the tumor escape from immune surveillance. At present, we can use both compounds in the first-line treatment in the monotherapy or in combination. More effective treatment is by nivolumab. If we achieve the treatment response it lasts even long after discontinuation of therapy. Evidence showed the advantages of biological treatment over immunotherapy in the first-line treatment of metastatic melanoma. This could help in the correct orientation in choosing the right method of treatment for an individual patient.

 

KEY WORDS

melanoma, BRAF mutations, biological therapy, immunotherapy, first-line treatment

 

 

Celý článek je dostupný pouze pro předplatitele

Staňte se pravidelným odběratelem našeho časopisu Onkologická revue...

 

VÍCE O PŘEDPLATNÉM