06/2021

06/2021 MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D.

06/2021 MUDr. Jaroslava Barkmanová
Dr. Sedláčková se narodila v pražské porodnici U Apolináře a do svých dvou let žila s rodiči-lékaři I. interní kliniky Všeobecné fakultní nemocnice Univerzity Karlovy ve Faustově domě v Praze. Dá se konstatovat, že Všeobecná fakultní nemocnice se stala jejím celoživotním osudem. Po studiu na Gymnáziu Jana Nerudy v Praze se vrátila do rodné lokality, absolvovala 1. lékařskou fakultu Univerzity Karlovy a v roce 1979 nastoupila na Onkologickou kliniku nynější Všeobecné fakultní nemocnice Univerzity Karlovy, kde pracuje dodnes, celkem již 42 let. Od roku 1990 do roku 2018, tj. po dobu 28 let, zde vykonávala funkci primářky Onkologické kliniky. Za dobu jejího působení v této funkci získala klinika nové prostory pro lůžkové oddělení a rozšířila působnost na Fakultní polikliniku Všeobecné fakultní nemocnice v Praze s osmi ambulancemi a denním stacionářem navázaným na centrální přípravu cytostatik. Po předání žezla mladší generaci pokračuje ve výuce studentů i v práci na ambulanci kliniky v plném nasazení.

06/2021 Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.
Vzácné nádory jako zvláštní skupina onkologických nemocnění se dostaly do popředí zájmu přibližně před 10 lety. Z hlediska pacienta jde o nemoci, u nichž je obtížné najít příslušného odborníka nebo centrum, kde by byli schopni poskytnout optimální diagnostiku a léčbu. Vzácné nádory nejsou předmětem onkologického screeningu a prevence. Jejich příznaky nejsou typické, a často se proto zachytí až v pokročilém stadiu. Z hlediska lékaře u vzácných nádorů chybí zkušenosti a neexistují postupy zakotvené v evidence-based medicine tak pevně jako u nádorů běžných. Také nemusí existovat standardizované cesty pro odesílání (referrals) nemocných příslušným specialistům.

06/2021 MUDr. Jana Halámková, Ph.D.; prof. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.
Vzácné nádory představují přibližně 20-25 % všech nových maligních diagnóz. Na evropské úrovni se vzácným nádorům věnuje síť nazvaná EURACAN, která pokrývá všechny vzácné typy nádorů u dospělých a seskupuje je do deseti oblastí. Na její založení navázalo v České republice vytvoření Národních onkologických center (NOC). Centralizace této skupiny pacientů do NOC je zásadní pro využití nejaktuálnějších zkušeností a multidisciplinárního vysoce odborného přístupu, nicméně spolupráce mezi všemi onkologickými pracovišti různých úrovní je pro tyto nemocné zásadní.

06/2021 MUDr. Kateřina Kamarádová, Ph.D.
Vzácná nádorová onemocnění se podle definice vyskytují u méně než 6 pacientů / 100 000 obyvatel za rok, přesto představují až 24 % ze všech diagnostikovaných malignit. Z patologického hlediska se jedná o široké spektrum morfologicky, fenotypově či molekulárně geneticky definovaných lézí. Jejich diagnostika by měla být komplexní a obvykle vyžaduje kvalitní erudici patologa a dostupnost potřebných vyšetřovacích metod včetně možnosti prediktivního testování. Tento text si klade za cíl přiblížit přístup k histopatologickému hodnocení vzácných nádorů i zdůraznit úskalí jejich diagnostiky.

06/2021 Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.
Geny pro neurotrofní receptory s tyrosinkinázovou aktivitou 1-3 (neurotrophic tyrosine kinase receptor 1-3, NTRK 1-3) kódují tropomyosinové receptory (tropomyosin receptor kinase, TRK) TRKA, TRKB a TRKC. Fúzní translokace genů NTRK se vzácně vyskytují u širokého spektra solidních a hematologických nádorů dětského i dospělého věku. Inhibitory TRK nabízejí možnost selektivního ovlivnění této signální dráhy s dramatickým a dlouhodobým účinkem. I u nás dostupnými terapeutickými možnostmi pro pacienty s prokázanou genovou fúzí NTRK jsou v současnosti cílené perorální léky larotrectinib a entrectinib.

06/2021 MUDr. Jaroslava Barkmanová
Kazuistika popisuje problematiku ACTH (adrenokortikotropní hormon) dependentního ektopického hyperkortizolismu u 39letého muže s neuroendokrinním nádorem thymu. Diagnostika vychází z klinických projevů onemocnění a zahrnuje jak důležitá laboratorní vyšetření zaměřená na osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny, tak zobrazovací metody využívající i moderní techniky pozitronové emisní tomografie s fluorodeoxyglukózou i galliem. Popisuje multimodální terapeutický přístup za účasti endokrinologa i onkologa.

06/2021 MUDr. Zdeněk Linke
Předkládaná kazuistika pacienta, který je léčen pro metastazující dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor přes 14 let, je ukázkovým příkladem kvalitní paliativní léčby somatostatinovými analogy. Díky této léčbě byla navozena dlouhodobá parciální remise choroby a pacient žije bez jakýchkoli omezení či významnějších potíží, které by vyplývaly z pokročilosti choroby či toxicity léčby. Po řadě let navozené remisi je riziko pozdní progrese již relativně malé, a navíc v současné době máme pro tento případ i další kvalitní léčebné možnosti, zejména léčbu směřovanými radionuklidy (peptide receptor radionuclide therapy, PRRT).

06/2021 MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D.
Pokročilé inoperabiiní choiangiokarcinomy patří mezi chemorezistentní nádory s mediánem přežití kolem 6 měsíců. Až u 50 % nemocných mohou být přítomny fúze v genu pro receptor fibroblastového růstového faktoru 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2). Pemigatinib je malá cílená molekula registrovaná pro terapii pokročilých cholangiokarcinomů s fúzním genem FGFR2. Kazuistika popisuje první zkušenosti s léčbou tímto novým léčivým přípravkem.

06/2021 Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
Biosimilární bevacizumab Abevmy® je účinnou, univerzální, dobře tolerovanou molekulou protilátky proti receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) v léčbě zhoubných nádorů, a to jak v kurativní a paliativní, tak v udržovací léčbě.

06/2021 Doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.
Generalizovaný adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce představuje onemocnění s infaustní prognózou. Řadu let tvořila konvenční chemoterapie jedinou léčebnou možnost, ovšem s nezanedbatelnou toxicitou. V posledních letech se objevila řada molekul, která vstoupila do léčebného algoritmu této diagnózy. Imunoterapie (pembrolizumab či nivolumab), trastuzumab nebo ramucirumab prokázaly svoji účinnost a bezpečnost v terapii nádorů žaludku. Další molekulou, která se jednoznačně etablovala v léčbě těchto nádorů, je trifluridin/tipiracil (Lonsurf). Trifluridin/tipiracil je indikovaný ve třetí a vyšší linii paliativní léčby karcinomů žaludku a gastroezofageální junkce na základě klinické studie TAGS. Analýza podskupin randomizovaných pacientů potvrdila skutečnost, že tato léčba je účinná u všech analyzovaných podskupin bez ohledu na věk, lokalizaci nádorů v žaludku či gastroezofageální junkce a předchozí gastrektomii.

06/2021 MUDr. Tomáš Blažek; MUDr. Jana Jackaninová; doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA
Nádory hlavy a krku jsou heterogenní skupinou nádorů s odlišnou prognózou a odpovědí na onkologickou léčbu v závislosti na histologickém typu nádoru, lokalizaci a stadiu. Zvláštní pozornost je věnována problematice léčby metastazujících nádorů a nádorů lokálně relabujících, neresekabilních, u kterých jsou vyčerpány možnosti lokální léčby. Hlavní léčebnou modalitou u těchto pacientů je systémová terapie. V minulosti byly léčebné možnosti omezené na indikaci paliativní systémové chemoterapie, jejíž účinnost nedosahovala uspokojivých výsledků ve smyslu zlepšení přežívání pacientů. Navíc byla zatížena poměrně širokým spektrem nežádoucích účinků. V posledních deseti letech však systémová terapie nádorů hlavy a krku zaznamenává poměrně zásadní změny a pokroky, které vedou ke zlepšení onkologických výsledků léčby a v některých případech i snížení toxicity, resp. nežádoucích účinků spojených s léčbou. Terapie cílená na signální molekuly a povrchové receptory lokalizované na buňkách nádoru a imunitního systému pacienta nabízí nové perspektivy nejen z pohledu zlepšení celkového přežití, ale především kvality života během léčby. Záměrem tohoto souhrnného článku je poskytnout přehled současných možností paliativní systémové terapie skupiny nádorů v oblasti hlavy a krku.

06/2021 MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA
Mikrosatelitní nestabilita (microsatellite instability, MSI) je fenotypický znak kolorektálních karcinomů (colorectal carcinoma, CRCA) vznikajících na podkladě Lynchova syndromu a fenotypický znak cca 10-15 % sporadických CRCA. Genetický podklad spočívá v mutaci genů kódujících opravy DNA typu „mismatch repair", porucha se také označuje dMMR (deficient mismatch repair). Prognostický význam dMMR je nejistý, často ale dMMR souvisí s mutací BRAF, což pak je faktor jednoznačně prognosticky negativní. Biologické vlastnosti dMMR/MSI-high CRCA zahrnují výrazný lymfocytární infiltrát, dominantní peritoneální šíření, ale nízký metastatický potenciál, špatnou diferenciaci a negativní prediktivní význam pro chemoterapii fluorovanými pyrimidiny. Rostoucí využití biomarkerů umožňuje typizovat CRCA do čtyř základních typů - konsenzuální molekulární subtypy (consensus molecular subtypes, CMS), z nichž první „CMS1 - imunitní" zahrnuje právě dMMR a v mikroskopickém obraze je typický lymfocytárním infiltrátem. Právě u CMS1 lze predikovat dobrou odpověď na imunoterapii protilátkami proti receptoru programované buněčné smrti 1 (programmed cell death 1, PD-1), ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death-ligand 1, PD-L1), cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4). Inhibitory PD-1, nivolumab a pembrolizumab, již získaly u dMMR CRCA oprávnění k použití. Studie CheckMate 142 je koncipována s cílem určit účinnost nivolumabu samotného nebo v kombinaci s dalšími přípravky u pokročilého CRCA, zejména dMMR CRCA, ale také u dalších typů. Uspořádání studie je poměrně složité, experimentální léčba se stratifikuje do šesti separátních kohort, každá má oddělená výběrová kritéria. Společné kritérium je pokročilé onemocnění metastazující nebo relabující bez možnosti řešení chirurgickým výkonem. Ve všech kohortách je také společný primární sledovaný parametr, a to hodnocení léčebné odpovědi včetně doby trvání odpovědi. Ukončení studie s plánovaným počtem 340 probandů je připravováno na rok 2022, nicméně již byly publikovány některé výsledky:
nivolumab v monoterapii u 74 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) u 63 %, kompletní regrese (complete regression, CR) u 2,7 %, parciální regrese (partial regression, PR) u 29,7 % pacientů. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 je ojedinělá, pod 2 %;
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 119 nemocných s dMMR CRCA s progresí po chemoterapii nebo při intoleranci chemoterapie dosahuje DCR u 80 %, CR u 3,4 %, PR u 51,3 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je dobrá, toxicita stupně 3 a 4 ojedinělá, do 2 %;
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u 45 nemocných s dMMR CRCA jako terapie první řady (bez předchozí chemoterapie) dosahuje DCR u 84 %, CR u 7 %, PR u 53 %. Medián doby trvání odpovědi není dosažen, medián přežití není dosažen. Tolerance je hodnocena jako dobrá, toxicita stupně 3-4 se vyskytuje ve 20 %.
 
Ve všech třech referovaných kohortách je účinek léčby nezávislý na expresi PD-L1, mutaci BRAF a KRAS a okolnosti Lynchova syndromu. Takto prezentovaná účinnost imunoterapie je evidentně lepší než účinnost dosud standardní léčby, chemoterapie v kombinaci s blokátory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) nebo blokátory angiogeneze. Odpověď je dlouhodobá při únosné toleranci. Výsledky studie CheckMate 142 mohou být podkladem pro změnu standardu. Naproti tomu zůstává řada otázek, které částečně ještě může zodpovědět pokračování studie. Není stále jasné, jaký benefit přináší kombinovaná imunoterapie oproti monoterapii, zejména z aspektu určité „nekonečnosti" terapie. Hlavní otázka ale je, jaký benefit může přinést imunoterapie u dalších typů CRCA, mimo CMS1, resp. mimo dMMR. Dosud dosažené výsledky studie CheckMate 142 jsou sice excelentní a pravděpodobně změní standardní postupy, ale vztahují se pouze na minoritní skupinu nemocných, byť s horší prognózou.

06/2021 Doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph.D.
Difuzní velkobuněčný B lymfom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) tvoří v České republice přibližně 40 % všech nově diagnostikovaných systémových nehodgkinských lymfomů a je považován za vyléčitelné onemocnění kombinací imunochemoterapie RCHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison). Na druhu stranu přibližně 40 % pacientů má relabující onemocnění se špatnou prognózou. Recentní genetické studie ukázaly pomocí sekvenování nové generace, že morfologicky poměrně uniformní jednotka DLBCL je tvořena až sedmi genetickými skupinami s odlišným biologickým chováním a odpovědí na RCHOP. Tyto genetické skupiny jsou více či méně zastoupeny v dříve definovaných kategoriích ABC-DLBCL (ABC - aktivované B lymfocyty) nebo GCB-DLBCL (GCB - B lymfocyty germinálního centra). Klinický průběh a citlivost k imunochemoterapii je dána alterací různých signálních drah B lymfocytů, které korelují s konkrétním genetickým subtypem. Tyto odlišné alterace jsou však u jednotlivých typů potenciálně využitelné k cílené léčbě.

06/2021 MUDr. Jan Válka, Ph.D.; MUDr. Monika Krutská; MUDr. Markéta Sobotková; MUDr. Petr Soukup, MHA
Tento článek popisuje dvouleté zkušenosti s používáním přípravku midostaurin na našem pracovišti - v Ústavu hematologie a krevní transfuze (ÚHKT) v Praze. Po teoretickém úvodu a literárně publikovaných klinických zkušenostech je dále prostor věnován managementu léčby midostaurinem, klinickým zkušenostem, které vzešly z našeho souboru pacientů, krátkému zhodnocení dostupných výsledků a závěrem jsou popsány kazuistické případy. Midostaurin je cytostatikum ze skupiny inhibitorů FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3), který se v podobě tablet používá v kombinaci se standardní chemoterapií k léčbě nově diagnostikovaných akutních myeloidních leukemií s FLT3/ITD/TKD mutací. V současnosti se stále jedná o jediný přípravek z této skupiny, který má v České republice schválenou úhradu pro použití v 1-2 cyklech indukční léčby a ve 3-4 cyklech léčby konsolidační. Celkem jsme za dva roky midostaurin podali 18 pacientům v 37 cyklech. Dosažení kompletní remise, míra celkového přežití a přežití bez choroby se blíží údajům vycházejícím ze studie RATIFY. Při dodržování doporučení k léčbě midostaurinem je tento přípravek pacienty dobře tolerován. V kombinaci se standardní indukční a konsolidační léčbou nedochází v rámci našeho souboru k výraznému zvýšení rizika infekčních komplikací či jiných projevů toxicity nad obvyklý rámec léčby pacientů bez podávání midostaurinu.

06/2021 MUDr. Libor Červinek, Ph.D.
Myelodysplastický syndrom (MDS) představuje klonální poruchu krvetvorby. Léčebnou strategii volíme podle rizika onemocnění na základě revidovaného Mezinárodního prognostického systému (revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R). Pro pacienty s nižším rizikem je doporučena podpůrná, stimulační nebo imunomodulační terapie. Jako velmi nadějný lék pro pacienty s myelodysplastickým syndromem nízkého rizika a s transfuzní dependencí se jeví luspatercept. Přípravek byl s úspěchem zkoumán v rámci randomizovaných multicentrických klinických studií. Připojená kazuistika ilustruje léčebný potenciál luspaterceptu.