02/2017

Pixantron v léčbě non‐hodgkinských lymfomů

02/2017 MUDr. Juraj ĎurašMUDr. Michal Kaščák, MUDr. Milan Navrátil, prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.
Pixantron je novým lékem ze skupiny aza‑antracendionů vyvinutým s cílem zachování účinnosti antracyklinů a antracendionů a redukce rizika kardiotoxicity. Pixantron působí jako interkalační a alkylační látka a slabý inhibitor topoizomerázy II. Na rozdíl od antracyklinů má molekula pixantronu redukovaný potenciál pro tvorbu volných kyslíkových radikálů, které jsou pravděpodobně hlavním faktorem kardiotoxicity antracyklinů. Maximální tolerovaná dávka identifikovaná ve studii fáze I u relabovaných a refrakterních agresivních non‑hodgkinských lymfomů byla 56 mg/m2 i.v. den 1, 8 a 15 v 28denním cyklu.1 V studiích fáze II a III s monoterapií byla pozorována celková odpověď u 27–40 %, kompletní remise přibližně u 15 % pacientů.2,3 V randomizované studii fáze III PIX 301 byla dosažená míra celkové odpovědi (40 %), kompletní anebo nepotvrzené kompletní remise (24 %) i medián doby do progrese (5,3 měsíce) v rameni s pixantronem signifikantně vyšší než v kontrolním rameni s monoterapií cytostatikem dle výběru investigátora. Hlavním pozorovaným nežádoucím účinkem přípravku je hematotoxicita, především neutropenie. Riziko kardiotoxicity není zcela eliminováno, na rozdíl od antracyklinů se jedná ale především o případy subklinického snížení ejekční frakce levé komory, manifestní srdeční selhání bylo pozorováno jen výjimečně. Na základě studie PIX 301 je pixantron v monoterapii schválen pro léčbu opakovaně relabujících a refrakterních agresivních non‑hodgkinských lymfomů. Ověření účinnosti u pacientů dříve léčených rituximabem je předmětem probíhající studie PIX 306, ve které je porovnáván pixantron v kombinaci s rituximabem s kombinací gemcitabin a rituximab.
CELÝ ČLÁNEK

Osimertinib – nový perorální inhibitor tyrozinkinázy EGFR třetí generace

02/2017 MUDr. Leona Koubková
Nemalobuněčný plicní karcinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC) je onemocněním s nepříznivou prognózou. Dnes již víme, že představuje geneticky rozdílnou skupinu nádorů. A právě tato genetická rozdílnost vede ke snaze o individualizovanou léčbu na základě prediktivních faktorů, které předpovídají účinnost léčby. Jedním z prediktivních faktorů při léčbě NSCLC jsou mutace genu receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR), při jejíž přítomnosti je indikována léčba inhibitory tyrozinkinázy (TKI) EGFR. I v případě této léčby však musíme počítat se vznikem rezistence. Mechanismy jejího vzniku jsou různé, nejčastěji (až v 60 %) se jedná o mutaci T790M na exonu 20. V listopadu roku 2015 Food and Drug Administration a poté v únoru roku 2016 European Medicines Agency schválily TKI EGFR třetí generace osimertinib k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s prokázanou mutací T790M EGFR.
CELÝ ČLÁNEK

Optimální léčebné postupy u pacientů s myelodysplastickým syndromem

02/2017 MUDr. Petra Richterová, MUDr. Zdeněk Kořistek, Ph.D., MUDr. Lukáš Stejskal, prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.
Myelodysplastický syndrom je klonální onemocnění kostní dřeně způsobené poškozením genetické informace myeloidní kmenové buňky. Představuje heterogenní skupinu onemocnění charakterizovanou inefektivní hematopoezou s dysplazií jedné či více myeloidních linií vedoucí k cytopenii (či cytopeniím) a s vysokou incidencí progrese do akutní myeloidní leukémie (asi v jedné třetině případů). V krevním obraze se nejčastěji vyskytuje anémie, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s trombocytopenií či leukopenií, neutropenií. Klinické příznaky odpovídají typu a hloubce dané cytopenie – anemický syndrom, krvácivé projevy u trombocytopenie nebo infekční komplikace při neutropenii. Myelodysplastický syndrom je onemocnění vyskytující se téměř výhradně u pacientů staršího věku (nejčastější výskyt je mezi 65–70 lety) s incidencí 3–5 nových případů na 100 000 obyvatel ročně. Incidence rychle narůstá s věkem a ve skupině obyvatel nad 70 let dosahuje 20–40 nových případů na 100 000 obyvatel. Myelodysplastický syndrom je diagnostikován jako primární – v případě nejasné etiologie, nebo sekundární – často po předchozí chemoterapii nebo radioterapii pro jiné nádorové onemocnění či po expozici známé toxické noxe.
CELÝ ČLÁNEK

Palbociclib v léčbě pokročilého a/nebo metastazujícího hormonálně senzitivního, HER2‐negativního karcinomu prsu

02/2017 MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D.
V současné době dostáváme do klinického využití v terapii karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory a negativitou receptoru typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) nový cílený lék – palbociclib. V první linii léčby pokročilého a/nebo metastazujícího onemocnění je kombinován s letrozolem, v linii druhé s fulvestrantem. Blokáda cyklin‑dependentní kinázy 4/6 (CDK4/6) vede k zástavě postupu buněčného cyklu ve fázi G1, a brání tak proliferaci nádorových buněk. Lék má velmi vysoký stupeň doporučení a stal se součástí mezinárodních guidelines.
CELÝ ČLÁNEK

Eribulin – indikace a léčebné výsledky

02/2017 MUDr. Zuzana Donátová, MUDr. Drahomíra Kordíková, prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
Karcinom prsu je ve stadiu metastatického onemocnění považován za nevyléčitelnou nemoc. U přibližně 20 % všech léčených pacientek jsou přítomny vzdálené metastázy. Díky nabídce nových možností cytostatické a cílené léčby došlo k prodloužení života pacientek i s tímto metastatickým onemocněním. Eribulin je považován za nové účinné cytostatikum u předléčených pacientek s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem prsu. Další zkoumání jeho využití rozšířilo indikaci o léčbu liposarkomu.
CELÝ ČLÁNEK

Inhibitory PARP v léčbě karcinomu ovaria

02/2017 MUDr. Libor Ševčík, Ph.D.
Karcinom ovaria je mezi gynekologickými nádory nejčastější příčinou úmrtí a je na pátém místě v úmrtí celkově na všechna onkologická onemocnění. V posledním desetiletí došlo k výrazným pokrokům v genomovém mapování nádorových buněk a ve znalostech molekulárních mechanismů v jeho patogenezi. Ve farmakoterapii ovariálního karcinomu se začíná kromě cytostatik uplatňovat cílená molekulární léčba. Široce zkoumanou a slibnou možností cílené léčby jsou inhibitory PARP (poly-adenozindifosfát-ribózo-polymerázy) olaparib, veliparib, niraparib, rucaparib a talazoparib, které jsou zkoumány v monoterapii, v kombinaci s dalšími molekulami nebo jako potenciální zesilovače cytotoxického poškození při chemoterapii či radiační léčbě. Inhibitory PARP působí cílenou smrt nádorových buněk u nádorů s mutovanými geny BRCA1 a BRCA2 s deficiencí homologní rekombinace (HR) využitím syntetické letality. Mezi pěti klíčovými inhibitory PARP v současné době dominuje olaparib, který prošel nejrozsáhlejšími klinickými studiemi. Inhibitory PARP v monoterapii prokázaly výraznou protinádorovou aktivitu u pokročilých ovariálních karcinomů s mutací genů BRCA1/2 v léčbě první linie i v udržovací léčbě, a to zejména u nádorů citlivých na platinu. Současný výzkum se rozšiřuje na využití inhibitorů PARP i mimo léčbu BRCA1/2 mutovaných nádorů, tj. v terapii jiných molekulárních vad, které vedou k HR-deficitním nádorům.
CELÝ ČLÁNEK

Novinky v léčbě adenokarcinomu jícnu a žaludku – současnost a budoucnost

02/2017 MUDr. Radka Obermannová, Ph.D.
Adenokarcinom jícnu a žaludku je onemocnění s vážnou prognózou. Použitím moderní multimodální léčby bylo u lokálně pokročilého karcinomu dosaženo maxima v mediánu celkového přežití. K dalším pokrokům může dojít stratifikací pacientů k léčbě podle moderních molekulárních prediktorů definovaných například skupinou The Cancer Genome Atlas. Hybridní vyšetření pozitronovou emisní tomografií a výpočetní tomografií je přínosnou metodou v časné identifikaci skupiny pacientů, která nemá prospěch z podávané léčby, a přináší možnost časné modifikace léčebného schématu. Metastazující adenokarcinom distálního jícnu a žaludku je heterogenní onemocnění. V praxi je jediným cíleným lékem s molekulárním prediktorem trastuzumab, v druhé linii je standardní součástí terapie antiangiogenní léčba. Přes slibné výsledky ve studiích fáze I a II ostatní moderní léky, jako jsou multikinázové inhibitory, inhibitory receptoru pro epidermální růstový, receptory pro růstový faktor hepatocytů (MET/HGF) či inhibitory savčího rapamycinového cílového receptoru (mammalian target of rapamycine receptor, mTOR) selhaly. Nové léčebné možnosti zahrnují aktivaci imunitní odpovědi prostřednictvím checkpoint inhibitorů, inhibici signálních drah STAT3 nádorových kmenových buněk, inhibitory PARP (poly-adenozindifosfát-ribózo-polymeráza), protilátky proti matrixové metaloproteináze 9 a protilátku proti claudinu 18.2.
CELÝ ČLÁNEK

Imunoterapie maligního melanomu

02/2017 MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D., MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.
Diseminovaný či lokálně pokročilý inoperabilní maligní melanom stále patří mezi nevyléčitelná onemocnění. Terapii v této fázi choroby považujeme za paliativní, i když pokroky v terapeutických možnostech přinesly signifikantní prodloužení jak doby do progrese onemocnění, tak i celkového přežití. Léčbu diseminovaného maligního melanomu můžeme rozdělit do tří velkých skupin podle mechanismu účinku jednotlivých léčiv. Do první skupiny řadíme takzvané checkpoint inhibitory - inhibitory anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) a inhibitory receptoru PD-1 (programmed death 1) nebo jeho ligandu PD-L1. Ve druhé skupině pak nacházíme inhibitory BRAF a MEK. Do poslední skupiny přípravků používaných u maligního melanomu patří chemoterapeutická léčiva. V uvedeném přehledu se soustředíme na zástupce první skupiny, a to především s ohledem na aktuální výsledky studií.
CELÝ ČLÁNEK

Nežádoucí účinky spojené s imunoterapií

02/2017 MUDr. Aneta Kyllarová, MUDr. Ondřej Kubeček, MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.
Imunoterapie se od roku 2011 postupně stala součástí standardní léčby vybraných nádorových onemocnění. Rozšiřuje se nejen spektrum diagnóz léčených touto modalitou, ale současně narůstá i absolutní počet pacientů, kteří tuto léčbu podstupují. S nástupem imunoterapie jsme však vystaveni i novému spektru nežádoucích účinků, které mají odlišný charakter i průběh ve srovnání s konvenční terapií. Cílem tohoto článku je podat stručný a ucelený pohled o současných poznatcích týkajících se nežádoucích účinků imunoterapie a jejich managementu. Tento souhrn by měl poskytnout základní informace lékařům, kteří s těmito léky běžně nepřicházejí do kontaktu, aby byli s možnými nežádoucími účinky obeznámeni, mohli je předvídat a řešit nebo postiženého pacienta zavčas odeslat do příslušného klinického centra.
CELÝ ČLÁNEK